Suplementariamente a la desensibilización de los ORs por fosforilación, la terminación de la señal olfativa parece estar relacionada a una serie de enzimas de biotransformación que procesan las moléculas olorosas. Los estudios extensivos de destoxificación realizados con muestras de hígado de vertebrados han provisto de un marco de referencia para el estudio de los mecanismos de destoxificación en otros sistemas. La destoxificación ocurre por lo general en dos fases denominadas I y II. En la fase I, el compuesto inicial es transformado en una especie más reactiva. Varias transformaciones químicas están involucradas en esta fase, las cuales incluyen reacciones de óxido-reducción catalizadas por enzimas de la superfamilia de los citocromos P450 (22) y miembros de la familia de las deshidrogenasas/reductasas de cadena corta (SDR) (44). Las reacciones de la fase II consisten en la adición, ya sea a uno de los productos provenientes de una de las reacciones de la fase I o directamente a los reactivos tóxicos, de un grupo altamente polar como el UDP-glucuronosil (reacción catalizada por las UDP -glucuronosiltransferasas) (10) o glutatión (reacción catalizada por las glutatión S-transferasas) (71). Los productos resultantes de las reacciones de la fase II son hidrofílicos, por lo que ya no pueden atravesar las membranas y tienen que ser eliminados por secreción. En el epitelio olfatorio de los vertebrados se expresan varias enzimas biodegradativas en grandes cantidades, lo cual resulta lógico dado que dicho epitelio está constantemente expuesto a una variedad de compuestos xenobióticos como los olores y los compuestos tóxicos presentes en el aire. Entre las enzimas de biotransformación específicas del epitelio olfatorio se han identificado el citocromo P-450olf1, la UDP-glucuronosiltransferasa olfatoria [UGT(olf)] y la gluatión S-transferasa olfatoria (GST) (36-37;16;5). Dado que estas enzimas son capaces de actuar sobre pequeños compuestos hidrofóbicos, ellas posiblemente cumplen un papel importante en el metabolismo de los olores. Estas biotransformaciones producirían olores con propiedades más hidrofílicas, lo que facilitaría su eliminación mediante el flujo del moco o a través de la corriente sanguínea. Por ello, las enzimas de biodegradación mencionadas parecen jugar un rol primordial en el proceso del olfato, específicamente en la terminación rápida de la señal iniciada por los olores. Adicionalmente, tienen una función importante en la protección del neuroepitelio sensorial contra los compuestos tóxicos disueltos en el aire.

La cascada de transducción por cAMP en el sistema olfatorio parece estar modulada por otro nucleótido cíclico que también sirve de mensajero secundario en otros mecanismos de señalización, el GMP cíclico (cGMP). Los olores producen una elevación tardía y sostenida en la concentración de cGMP (32), la cual es causada, al menos parcialmente, por la activación de guanilil ciclasas localizadas en los cilios de las NSOs, como consecuencia de la acción de calcio y de una proteína activadora de la guanilil ciclasa (GCAP) (51) El cGMP así formado sirve para aumentar la señal del cAMP mediante la activación de la ACIII vía fosforilación por una proteína quinasa dependiente de cGMP (PKG). Sin embargo, existe cierta controversia en este respecto, ya que hay reportes mostrando efectos inhibitorios del cGMP sobre la señal del cAMP, los cuales también parecen estar gobernados por la PKG (33). El cAMP a su vez regula negativamente a las guanilil ciclasas vía la PKA, limitando así la señal producida por el cGMP. Además, se conoce que los canales CNG olfatorios no sólo son abiertos por cAMP, sino que también pueden ser abiertos por cGMP, así que el incremento en la concentración de cGMP podría jugar un papel importante en la amplificación de la respuesta olfatoria.