El efecto hiperglicemiante del glucagón fue una de las primeras actividades biológicas establecidas para ésta hormona y la misma se debe al incremento en la glucogenólisis y en la neoglucogénesis⁸.

Como se discutió antes, la unión del glucagón a GcGR estimula a la proteína Gαs la cual activa a la adenilato ciclasa, que a partir de ATP produce AMPc y éste último activa a la PKA (Figura 4), la cual fosforila en restos de serina y treonina a varias enzimas, entre las que destacan: la glucógeno fosforilasa quinasa (GPK por sus siglas en inglés), la glucógeno sintasa (GS por sus siglas en inglés), la fosfofructoquinasa 2 (PFK2 por sus siglas en inglés) y la piruvato quinasa (PK por sus siglas en inglés)(Figura 5). La GPK a su vez fosforila y activa a la glucógeno fosforilasa (GP por sus siglas en inglés) la cual produce fosforolisis del glucógeno (glucogenólisis) dando glucosa-1-fosfato que se transforma en glucosa-6-fosfato (metabolito común con la neoglucogénesis), la cual es hidrolizado por la glucosa-6-fosfatasa (G-6-Pasa), enzima que cataliza la última reacción de la glucogenólisis y de la neoglucogénesis, dando glucosa que pasa a la sangre incrementando al glicemia. Por otro lado, la fosforilación de la glucógeno sintasa, la inhibe condicionando reducción de la glucogenogénesis (Figura 5)³⁴.

El glucagón estimula la neoglucogénesis e inhibe la glicolisis por la modulación de enzimas claves de ambas vías metabólicas. Mediante la vía de la PKA- CREB-CRTC2 se incrementa la expresión de los genes de la PEPCK y de la G-6-Pasa (Figura 4) por lo cual se incrementa de manera importante la neoglucogénesis. Por otro lado, la PKA fosforila a la PFK2, la cual en esta condición se inhibe su actividad de quinasa y se estimula su función de fructosa 2,6 bifosfatofosfatasa (FBPasa 2 por sus siglas en inglés), trayendo como consecuencia una disminución de los niveles de fructosa 2,6 bifosfato (F2,6P2), metabolito que es un modulador alostérico negativo de la fructosa 1,6 bifosfatofosfatasa 1 (FBPasa 1 por sus siglas en inglés) con lo cual se estimula la neglucogénesis (Figura 5). Por otro lado los bajos niveles de F2,6P₂ disminuye la actividad de la fosfofructoquinasa 1 (PFK1 por sus siglas en inglés) trayendo como consecuencia inhibición de la glicolisis. Así mismo la PKA fosforila e inactiva a la piruvato quinasa hepática, lo que contribuye a la disminución de la glicolisis (Figura 5)³⁴. Es interesante mencionar que el ATP y las coenzimas reducidas (NADH+H⁺) requeridos para permitir la neoglucogénesis son aportados por el incremento de la oxidación de los ácidos grasos promovida por el glucagón (ver más adelante).

En resumen, el incremento de la glucogenólisis y de la neoglucogénesis aunado a la disminución de la glucogenogénesis y de la glicolisis condiciona el efecto hiperglicemiante del glucagón.