Farmacología
Comparación del efecto del nitroprusiato de sodio e inhibidores de la fosfodiesterasa 5 en anillos de las arterias pulmonar principal y aorta de la rata.
Introducción
El segundo mensajero
intracelular guanosín monofosfato 3’-5’ cíclico (GMPc) es uno de los
principales mediadores de la señalización celular y se comporta como un
mensajero interno para regular una variedad de procesos fisiológicos,
incluyendo la relajación del músculo liso vascular (1) y
no vascular (2), natdiuresis (3), función plaquetaria (4),
adhesión de neutrófilos (5), movilidad espermática (6),
secreción de líquidos y electrolitos (7) y proliferación de células
cancerígenas (8). Los niveles intracelulares de GMPc son controlados
por la activación de la guanilciclasa soluble y particulada (GCs y GCp) y por
su degradación por la fosfodiesterasa de nucleótidos cíclicos (PDEs). Los
niveles citoplasmáticos de GMPc pueden ser también modulados no enzimáticamente
por proteínas resistentes a múltiples drogas como las MRP 4, MRP5 y MRP 8, respectivamente que bombean GMPc o AMPc fuera de la célula (9).
El efecto fisiológico del GMPc es ejercido a través de la activación de proteíncinasas
dependientes de GMPc (PKG), canales iónicos activados por nucleótidos cíclicos
y la activación o inhibición de PDEs. La alteración en la vía dependiente de
GMPc cumple un importante papel en muchas enfermedades cardiovasculares como la
hipertensión arterial, hipertensión pulmonar, insuficiencia cardíaca
congestiva, disfunción eréctil, síntomas del tracto urinario inferior
secundario a hipertrofia prostática benigna (46, 10). En la figura 1
se muestra un esquema de la vía del GMPc Figura 1.
El óxido nítrico (NO) active a la
guanil ciclasa soluble (GCs), una enzima
heterodimérica compuesta por dos subunidades, alfa y beta y un grupo hemo
prostético, que convierte a la guanosina trifosfato (GTP) a guanosín
monofosfato cíclico (GMPc). El NO y sus estimuladores activan a la GCs y
reducen la forma Fe+2 mientras que los activadores actúan
preferencial y efectivamente cuando la GCs está
oxidada (Fe+3). Los
inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5 (PDE5) conducen a la acumulación de GMPc y efecto vasodilatador (Tomado de Mnica y col, 2014) (11)
El
óxido nítrico derivado del endotelio (ON) es considerado el principal regulador
de las funciones vasculares por su importancia en el control del tono del
músculo liso vascular. En las células del músculo liso vascular la vasodilatación
inducida por el NO. La integridad de la vía GMPc-GCs y NO es crítica en la
regulación de la presión arterial. La concentración de calcio
intracelular cumple un papel importante en la determinación del tono vascular. Numerosos canales de calcio se han identificado en
lechos vasculares sistémicos y pulmonares. Lo que sí se ha demostrado es que un
incremento en sus niveles a nivel intracelular de manera permanente se
relaciona con numerosas patologías como la hipertensión pulmonar (17)
Los
nitratos orgánicos convencionales mimetizan la acción del NO endógeno por la
estimulación de la GCs y se utilizan clínicamente en el tratamiento de enfermedades
relacionadas con deficiencia de NO como angina de pecho e hipertensión pulmonar
(12). Para esta última patología, se han utilizado medicamentos que
inhiben la fosfodiesterasa 5 (IPDE5), como el sildenafil, tadalafil y
vardenafil, una enzima hidrolítica específica que degrada el GMPc al guanil
monofosfato y que se utilizan para el tratamiento de la disfunción eréctil.
Esta enzima se ha encontrado en el músculo liso vascular y estos IPDE5
amplifican la vasorelajación inducida por el NO por incrementar los niveles de
GMPc (13). Unido a esto ha
sido reportado que el sildenafil incrementa estos niveles sin NO exógeno en
arteria coronaria de perro y mostró un efecto relajante directo en vasos
aislados humanos, por lo que estas propiedades se deben a la activación del
sistema NO/GMPc preexistente en estos vasos (14). Por lo menos once familias de
fosfodiesterasas existen y la cafeína, fue el primer inhibidor de estas PDEs
descubierto que inhibe muchas de ellas (15). Sin embargo, esta no es
muy potente como inhibidor selectivo de las PDEs. Recientemente se han
desarrollado compuestos que son selectivos en inhibir particulares PDEs. El
sildenafil, vardenafil y tadalafil son los primeros compuestos de esta clase
comercializados [ ]. El vardenafil,
sildenafil y la cafeína tienen un anillo común que contiene nitrógeno y
sistemas de anilllos que presentan similitud con el anillo de purina del GMPc.
Estos compuestos difieren en su interacción con la PDE5. El sildenafil se une
al sitio catalítico de la PDE5 un millón de veces más que la cafeína, mientras
que el vardenafil es diez veces más potente que el sildenafil [15]. Se
ha incrementado la evidencia que estos IPDE5 pueden ser utilizados
farmacológicamente para reducir la resistencia vascular en pacientes con
hipertensión pulmonar (15), encontrándose altos niveles tisulares de
esta PDE5 en pulmón completo y particularmente en células del músculo liso
vascular pulmonar (16) |