Anatomía Patológica
El carcinoma lobulillar de la mama y la inactivación del gen de la E-cadherina: revisión inmunohistoquímica sobre el origen de esta neoplasia
Discusión
La heterogeneidad
del carcinoma mamario, ha servido para clasificarlo en varios tipos morfológicos
y presentar igualmente diversos grados de diferenciación. Tanto el carcinoma
mamario ductal como el lobulillar, son producto de la proliferación del
epitelio del ducto terminal del lobulillo mamario (11). La HLA y el CLIS son
proliferaciones del epitelio mamario que muestran positividad a los receptores
de estrógenos en un 60 a 90%, y pocas veces expresan HER2/neu o proteína
p53 en sus células, las cuales están caracterizadas por perder
la expresión de EC presente en las neoplasias ductales (12,13,14).
No existe
un acuerdo tácito sobre la mejor manera de clasificar las lesiones intraepiteliales
del cáncer mamario. Algunos carcinomas in situ, sobretodo los de apariencia
sólida, tanto ductales como lobulillares, presentan grandes similitudes
histológicas. Hay quienes afirman que a pesar de que la mayor parte de
las veces es posible categorizar las lesiones in situ como ductales o lobulillares
con la coloración de hematoxilina-eosina (H&E), existen casos de
neoplasias híbridas o combinadas (15,16,17) y estos no pueden precisarse
sin hacer inmunohistoquímica, y en particular detectar la expresión
de EC (18,19 ). Las relevancia de este planteamiento es grande por cuanto el
tratamiento para ambos tipos de neoplasias mamarias intraepiteliales (CDIS y
CLIS) es diferente (20,21,22,23) y se hace más complejo si consideramos
la posibilidad de ambas neoplasias, ductales y lobulillares, coexistan. (24).
Desde un
punto de vista morfológico, el CLIS está formado por masas sólidas
de células pequeñas y uniformes que ocluyen los lobulillos mamarios,
pueden mostrar luces intracitoplasmáticas, y en ocasiones muestran apariencia
de anillo de sello (2). En el CLIS las células que obliteran los ductos
terminales están limitadas en su conjunto por una lámina basal
y esta condición intralobulillar, puede mantenerse durante mucho tiempo
(1,25 ). Sabemos que en las células de la HLA del CLIS, y el CLI no expresan
la EC, lo que hace pensar que su ausencia en la membrana celular no es un factor
determinante para la capacidad de invasión de la NL.
Estas neoplasias
de apariencia ambigua deben estudiarse con la ayuda de la inmunohistoquímica,
una técnica que ha progresado con los métodos de recuperación
antigénica y con la cual es posible detectar alteraciones moleculares
tan puntuales como la amplificación y sobrexpresión de oncogenes
como HER2/neu y p53, (26), detectar factores de proliferación como Ki67,
y PCNA o precisar la existencia de receptores de estrógenos y de progesterona
que puedan orientar una terapia moduladora de estas hormonas.
En este
trabajo se examina el inmunomarcaje para la detección de E-cadherina
(EC), una glicoproteína transmembranosa que interviene en la adherencia
celular mediada por Ca2+, y la cual no se expresa en el CLIS ni en el CLI (6,7,8).
Cuando el CLIS se hace infiltrante (CLI), las células adoptan una disposición
espacial denominada ?en fila india? e infiltran el tejido conectivo
con una apariencia característica. Este modo de invadir los tejidos está
relacionado con las alteraciones de la adhesividad entre las células
del carcinoma lobulillar, provocada por el defecto genético mencionado
y se manifiesta en una disminución del número de desmosomas y
de las moléculas de EC en las uniones tipo mácula adherens (9).
Resulta evidente que la EC, es una glicoproteína indispensable para mantener
la adhesividad e integridad de las células normales de los ductos mamarios
y que está presente también en los carcinomas ductales, tanto
in situ como infiltrante (27). El gen CDH1 que codifica para la E-cadherina,
es un gen supresor de tumores y por ello, provoca la disminución o ausencia
de expresión de la EC. Este hecho está asociado a las características
de multicentricidad, invasividad, metástasis y mal pronóstico
del carcinoma lobulillar. Los mecanismos moleculares implicados en la disminución
o pérdida de la expresión de EC en el CL, pueden ser variables,
mutaciones, pérdida de uno de los alelos con pérdida de heterocigosis
(LOH) y procesos de metilación en el promotor del gen CDH1 . La detección
de las mutaciones del gen CDH1 en la NL no es fácil, debido a que en
las muestras a ser analizadas usualmente existen numerosas células tumorales
y células normales, y por otra parte a que no existen zonas de ?hot-spot?
en el gen CDH1. Esta circunstancia dificulta el análisis de sus 16 exones
con sus transiciones exón-intrón o de las proteínas generadas,
quizás con defectos en algún aminoácido, o proteínas
incompletas. La alteración más frecuente en la NL es la LOH la
cual está presente en más del 75% de los casos. Este fenómeno
se observa en 17p, 13q y en un 50% de los casos de CLIS y de HLA se observa
en 17q (28). También se ha observado LOH utilizando microdisección
del ADN en 11q13 para el CLIS y el CLI. Es importante señalar que la
incidencia de LOH para 17q y 17q del CLIS es semejante a la descrita para el
CDIS (29). La metilación es un proceso que se observa en la secuencia
de nucleótidos en donde se inicia la transcripción. En este sector
promotor del gen, la metilación provoca la supresión de la actividad
transcripcional, por lo cual el ADN metilado no puede transcribirse y no se
expresa la proteína, en este caso la EC. La presencia de estos cambios
en la HLA y el CLIS señalan como en las etapas tempranas ya se puede
detectar el efecto de la alteración del gen CDH1. Es un hecho conocido
que para que se exprese la EC son necesarias las moléculas de cateninas
a, b y g, así como de la aparición de la proteína 120.
El dominio de unión de las cateninas a la porción intracelular
de la EC refuerza la estructura del citoesqueleto de actina (9). En este fenómeno,
la proteína 120 es una molécula moduladora de las funciones de
la EC (30), cuya expresión en el citoplasma del CLIS y en la HLA se ha
señalado como un hecho precoz en la aparición de la NL (18), aunque
posiblemente esta aparece secundariamente a la pérdida de la expresión
de la EC. La pérdida de EC y de beta catenina se observa con mayor frecuencia
en el CL difuso que el CLI sólido (31).
Ciertos
casos de CLIS y de CLI pueden mostrar necrosis o focos cribiformes dentro de
los lobulillos neoplásicos, y algunos autores (32,33) han considerado
que neoplasias con estas características morfológicas, puedan
ser denominadas indeterminadas, formando especie de híbridos de neoplasias
intraepiteliales con diferenciación lobulillar y ductal (9,15,16,34).
Fisher y colaboradores (35), decidieron, tras años de observaciones,
denominar a estas neoplasias ambiguas, carcinomas ductolobulillares in situ.
Años más tarde Maluf y colaboradores (16) establecieron que cuando
no se observa la expresión de EC en las lesiones mamarias in situ, ellas
van a progresar a CLI y cuando la EC es positiva, los casos son CDIS que progresarán
a carcinoma ductal infiltrante. Estos hallazgos inmunohistoquímicos ofrecen
resultados precisos sin que para algunos investigadores medie la apariencia
histológica, la cohesividad de las células, las luces intracitoplasmáticas,
ni las áreas de necrosis (27). Estos criterios histológicos planteados
inicialmente por la Dra. Tavasoli no parecen ser siempre indicadores seguros
para considerar una neoplasia in situ como de origen ductal (24).
Se han descrito
casos de carcinomas tubulares coexistiendo con CLIS, ambos sin expresión
de EC y llama la atención este hecho, ya que un carcinoma con apariencia
ductal como es el tubular, pueda no expresar EC y que se vean híbridos
de estas neoplasias llamadas carcinomas túbulo-lobulillares (20,36).
Esta combinación de nuevo plantea una situación, en la cual ante
estímulos que van a provocar una LOH, se produce la aparición
de clones diferentes de células neoplásicas, y estas pueden explicar
el origen de estos carcinomas mamarios híbridos, como los demostrados
en este trabajo, todos provenientes de una sola célula madre ductulobulillar.
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