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Drogas Oligonucleotídicas: nuevas armas de la biología molecular contra los agentes infecciosos
Fecha de recepción: 31/12/2000
Fecha de aceptación:
31/12/2000
Drogas, que interfieren con la acción de enzimas y proteínas esenciales del virus, bacteria o parásito, se han utilizado tradicionalmente como tratamiento contra los agentes infecciosos. Sin embargo, recientemente se han venido explorando nuevas alternativas, sobre la base de la biología molecular, que permiten interferir con la expresión de los genes que codifican estas proteínas. Estas nuevas drogas potenciales se fundamentan en el diseño de moléculas que interactúan de manera específica con los ácidos nucleicos de los patógenos, interfiriendo con la expresión de los mismos. En este trabajo revisaremos las principales opciones que están siendo estudiadas (triple hélices, ARN anti-sentido, interferencia por ARN, péptido ácido nucleicos, terapia de bacteriófagos, etc.), sus potenciales usos y sus limitaciones.
Palabras Claves: Drogas, Infecciones, Biología Molecular, Oligonucleótidos, Anti-sentido, Triple hélices, Bacteriófagos.
Title
Oligonucleotide drugs: The new weapons of the molecular biology against infectious agents
Abstract
Abstract
In order to fight against infectious agents, we have traditionally used drugs that interfere with the function of essential enzymes and proteins of bacteria, virus and parasites. However, more recently new alternatives have been explored, based in molecular biology, that allows to interfere with the expression of the genes that code those proteins. These new potential drugs are based in the design of molecules that interact specifically with nucleic acids from the pathogen, interfering with its expression. In this work we will review the main options that are being explored (triplex DNA, antisense RNA, RNA interference, peptid nucleic acid, baceriophage therapy, etc.), its potential uses and limitations
Key Word
Drugs, Infections, Molecular Biology, Oligonucleotide, Anti-sense, Triplex DNA, Bacteriophage.
Introducción
El dogma central de la biología especifica que existe un patrón de transferencia de información a partir del ADN, que resulta finalmente en la síntesis de una proteína o polipéptido funcional. Los inhibidores tradicionales de las enzimas o factores de virulencia bacterianos funcionan mediante interacción con los productos polipeptídicos, pero todas y cada una de las moléculas involucradas en el patrón de transferencia de información que conduce a la síntesis, constituyen blancos potenciales para la intervención terapéutica. Por ejemplo, los procesos que resultan en la expresión de un gen, normalmente involucran la unión de ligandos (ARN polimerasa, ribosomas, ARN de transferencia, factores de trascripción, etc.) a secuencias especificas del ADN o ARN (promotores, operadores, codones, etc.). Si se usa este razonamiento podrían diseñarse moléculas artificiales específicas, que al interactuar con los ácidos nucleicos interfieran con la expresión génica. Esta posibilidad constituye un concepto muy atractivo en el diseño racional de drogas2, 5.
Entre los compuestos que pueden ser utilizados para regular artificialmente la expresión génica, los oligonucleótidos han despertado un interés particular. Los oligonucleótidos son pequeñas moléculas sintéticas de ácidos nucleicos, que tienen la capacidad de enlazarse con alta afinidad y especificidad a secuencias blanco en el ADN o ARN, mediante apareamiento de bases. En los últimos años, los oligonucleótidos han sido considerados como herramientas para alterar la expresión génica, básicamente a través de dos vías: por interferencia con la función de la molécula de ARN (como en el caso del ARN anti-sentido o las ribozimas), o de ADN (mediante la formación de triple hélices, o el uso de ligandos sintéticos que se unen al ADN). Para que estas estrategias sean efectivas, los oligonucleótidos deben cumplir con al menos seis criterios:
- Poder ser sintetizados fácilmente y en grandes cantidades.
- Ser estables in vivo.
- Ser capaces de penetrar en la célula blanco.
- Ser retenidos por la célula blanco.
- Estar en capacidad de interactuar con el blanco intracelular.
- No deben interactuar con otras macromoléculas de manera secuencia-inespecífica.
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