Alipio A. Hernández F.
alipiohf@gmail.com
Médico Anatomopatólogo
Servicio de Anatomía Patológica “Dr. Hans Doehnert”. Hospital Central Universitario “Dr. Antonio María Pineda”. Decanato de Ciencias de la Salud
Ghislaine Céspedes C.
Médico Anatomopatólogo
Sección de Neuropatología del Instituto Anatomopatológico “Dr. José A. O´Daly”
Jorge I. Rivas S.
Médico Veterinario
Facultad de Ciencias Veterinarias de la UCV. Caracas, Venezuela
Anatomía Patológica Vacuolización neuronal y cambio espongiforme en la corteza cerebelosa de un perro Pastor Alemán joven Fecha de recepción: 21/05/2017
Fecha de aceptación:
05/03/2018
Un perro Pastor Alemán de 12 semanas de edad fue sometido a eutanasia por enfermedad neurológica rápidamente progresiva consistente en ataxia cerebelosa, dismetría, tremor y déficit propioceptivo de todos los miembros. Los exámenes de laboratorio de rutina (incluídos líquido cefalorraquídeo, determinación de hemoparásitos y examen directo de heces) fueron normales. Las alteraciones neuropatológicas estuvieron confinadas a la corteza cerebelosa y comprendieron vacuolización de células de Purkinje y neuronas de la capa granulosa, cambio espongiforme del neurópilo y astrocitosis reactiva asociada, así como áreas de degeneración Walleriana en la sustancia blanca de la folias cerebelosas. Los hallazgos histopatológicos plantearon un dilema diagnóstico al considerar la posibilidad de encefalopatía espongiforme transmisible (EET) en este caso. La determinación inmunohistoquímica de la proteína priónica del scrapie con el anticuerpo monoclonal F99/97.6.1 resultó negativa en este sentido y el cuadro clínico-patológico fue compatible con el síndrome de vacuolización neuronal y degeneración espinocerebelosa, una enfermedad neurodegenerativa reconocida fundamentalmente en perros Rottweilers jóvenes, de evolución clínica rápidamente progresiva y causa desconocida (no relacionada con EET). Resulta importante que el Neuropatólogo conozca las características de esta enfermedad en perros, en virtud del diagnóstico diferencial que plantea con una EET y el problema de salud pública que generaría el diagnóstico de EET en una especie animal en la que hasta ahora no ha sido reconocida la enfermedad priónica.
Palabras Claves:vacuolización neuronal, cambio espongiforme, degeneración cerebelosa, perro Pastor Alemán.
Abstract
A 12-week-old German Shepherd dog was euthanized by rapidly progressive neurological disease consisting of cerebellar ataxia, dysmetria, tremor, and proprioceptive deficit of all limbs. Routine laboratory tests (including cerebrospinal fluid, determination of hemoparasites and direct examination of feces) were normal. The neuropathological alterations were confined to the cerebellar cortex and included vacuolization of Purkinje cells and granulosa layer neurons, spongiform change in the neuropil and associated reactive astrocytosis, as well as areas of Wallerian degeneration in the white matter of cerebellar folds. The histopathological findings raised a diagnostic dilemma when considering the possibility of transmissible spongiform encephalopathy (TSE) in this case. The immunohistochemical determination of the scrapie prion protein with monoclonal antibody F99/97.6.1 was negative in this sense and the clinical-pathological picture was compatible with the neuronal vacuolization and spinocerebellar degeneration syndrome, a neurodegenerative disease recognized fundamentally in young Rottweiler dogs, with rapidly progressive clinical evolution and unknown cause (not related to TSE). It is important for the Neuropathologist to be aware of the characteristics of this disease in dogs, because of the differential diagnosis that it presents with a TSE and the public health problem that would generate the diagnosis of TSE in an animal species in which up to now the prion disease has not been recognized.
Key Word neuronal vacuolization, spongiform change, cerebellar degeneration, German Shepherd dog.
Introducción
Las encefalopatías espongiformes transmisibles (EET) son enfermedades neurodegenerativas en humanos y animales producidas por un metabolismo aberrante de la proteína priónica (PrP) y caracterizadas por su elevado potencial infeccioso, período de incubación prolongado y evolución invariablemente fatal(1-6). Estas enfermedades se convirtieron en un problema de salud pública mundial a raíz de la epidemia de encefalopatía espongiforme bovina (EEB) o “enfermedad de las vacas locas” acaecida en el Reino Unido(7-12)y la posterior aparición de nuevas formas de enfermedad priónica por consumo de tejido vacuno infectado, tales como la nueva variante de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (nvECJ) en humanos y lasEETen nuevas especies animales como felinos (domésticos y salvajes en cautiverio) y ungulados exóticos de zoológicos (gran kudu, nyala, oryx)(6,9,10,13).
En Venezuela se han confirmado algunos casos de humanos con la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob esporádica(2,14-18)y familiar(19), pero no se ha detectado ningún caso de la nvECJ ni EET animal alguna. No obstante, frente a la problemática mundial suscitada por la EEB como zoonosis, resulta importante que el neuropatólogo consultante esté familiarizado con estas enfermedades, especialmente ante la presencia de cambio espongiforme en especies animales en las que hasta ahora no se ha descrito la EET.
En este informe se presenta el caso de un perro Pastor Alemán joven que fue sometido a eutanasia por enfermedad neurológica rápidamente progresiva y cuyo examen neuropatológico fue llamativo por la presencia de vacuolización neuronal y cambio espongiforme prominentes en la sustancia gris de la corteza cerebelosa. A pesar del dilema diagnóstico generado por tales hallazgos, la edad del animal y la negatividad inmunohistoquímica para la PrP delscrapiedescartaron EET. Una enfermedad neurodegenerativa de características similares y causa desconocida (no relacionada con EET) ha sido reconocida principalmente en perros Rottweilers como síndrome de vacuolización neuronal y degeneración espinocerebelosa(20-25), la cual representa un diagnóstico diferencial importante y siembra dudas acerca de la especificidad del cambio espongiforme como criterio histopatológico diagnóstico de las EET.
Caso Clínico
Se
trató de un perro Pastor Alemán masculino de 12 semanas de edad procedente de
la ciudad de Caracas (Distrito Capital, Venezuela), sin información disponible
acerca del origen y estado de salud de los padres y del resto de su camada,
quien fue llevado a una consulta veterinaria durante 1.999 por enfermedad
neurológica rápidamente progresiva, consistente en dificultad para la marcha y mantenerse
en pie de varias semanas de evolución. Al examen neurológico, el perro se
encontró alerta y erguido con los 4 miembros separados (estación de base
ancha), presentando además ataxia cerebelosa, dismetría y tremor. Se constató
déficit propioceptivo de todos los miembros, así como una respuesta de salto
lenta de pobre desempeño y déficit de los reflejos palpebral y de amenaza. Los
reflejos espinales (miembros pelvianos) y perineal, sensibilidad superficial,
actividad motora y función vesical fueron normales y no se encontraron otras
alteraciones en el resto del examen físico general. Los exámenes de laboratorio
de rutina, incluidos hematología completa, tiempos de coagulación, albúmina
sérica y pruebas de funcionalismo hepático y renal fueron normales. El estudio
bioquímico y citoquímico de líquido cefalorraquídeo no reveló anormalidades y la
determinación de parásitos en sangre y heces fue negativa. En vista de su
estado crítico de salud y previo consentimiento de los dueños, el perro fue
sometido a eutanasia con una sobredosis de pentotal sódico.
Materiales y Métodos
La autopsia fue realizada en la Sección de Neuropatología del Instituto Anatomopatológico “Dr. José A. O´Daly” de la Universidad Central de Venezuela. Múltiples muestras del sistema nervioso central y periférico, órganos internos y músculo esquelético de los miembros fueron fijadas en formol tamponado al 10%, deshidratadas en alcohol e incluidas en parafina. Todas las secciones histológicas fueron teñidas con hematoxilina y eosina. Cortes histológicos seriados de músculo esquelético y tejido nervioso también fueron teñidos con tricrómico de Gomori, crésil violeta, Spielmeyer-Woelcke para mielina y BGD para neurofibrillas y axones.
Para la detección inmunohistoquímica de PrP del scrapie en el tejido nervioso del perro, se emplearon el anticuerpo monoclonal F99/97.6.1 incluido en el kit Pullman TSE-IHC/99 (VMRD Inc.), el sistema de capilaridad Microprobe y el crómogeno diaminobencidina (DAB) (26). Un bloque de parafina con tallo encefálico incluido de una oveja con scrapie procedente de Estados Unidos sirvió como fuente de controles positivos. Todas las muestras de tejido nervioso fueron tratadas con ácido fórmico al 95-98% por una hora, seguido de fijación en formol tamponado al 10% por 48 horas y posterior procesamiento de rutina hasta la inclusión en parafina. Cortes histológicos de 4 mm de espesor fueron colocados en portaobjetos con carga eléctrica (Probe On plus), los cuales fueron pareados para capilaridad en un Slide Holder. Las láminas fueron desparafinadas con xilol, rehidratadas y posteriormente incubadas con peróxido de hidrógeno al 3% en metanol durante 10 mínutos. Para la recuperación antigénica, las secciones histológicas fueron incubadas con ácido fórmico al 95% por 5 minutos a temperatura ambiente, seguido de lavado y neutralización con tampón Tris-HCl 0.1M a pH 7.6 y posterior inmersión en solución blanco recuperadora de Dako de pH 6.1 en autoclave a 120°C por 20 minutos. Luego de inmersión en tampón tris salino con Tween 20 (TBST) por 10 minutos, las láminas fueron incubadas con proteinasa K por 30 segundos a temperatura ambiente seguido de 3 enjuagues con TBST por 20 segundos cada uno. Subsecuentemente, se realizó incubación durante 10 minutos con el anticuerpo monoclonal anti-PrP del scrapie en dilución 1:1000 (concentración final de 10 mg/ml), seguido del anticuerpo secundario biotinilado (IgG anti-ratón biotinilado) por 10 minutos y el complejo estreptavidina-biotina-peroxidasa por 10 minutos, con lavados intermedios con TBST 3 veces por 20 segundos cada uno. Se utilizó la DAB como crómogeno por 5 minutos, seguido de lavado con agua destilada y contratinción con hematoxilina de Mayer. Finalmente, las secciones histológicas fueron deshidratadas, pasadas por xilol y cubiertas con laminillas cubreobjetos.
Resultados
No se observaron anormalidades
macroscópicas en la autopsia. Las alteraciones histopatológicas estuvieron
limitadas a la corteza del vermis y hemisferios cerebelosos. Se evidenció
degeneración espongiforme del neurópilo en todas las capas de la corteza cerebelosa,
caracterizada por la presencia de vacuolas redondas de tamaño variable entre 1
a 50 mm, ópticamente vacías, de aspecto
opaco y bordes bien definidos (figuras 1 y 2).
Figura 1. Sección histológica de la corteza cerebelosa
del perro Pastor Alemán, donde se observa cambio espongiforme del neurópilo,
pérdida de células de Purkinje, proliferación de la glía de Bergmann y
desorganización de la capa granulosa. (H&E, x125).
Figura 2. Sección
histológica de la corteza cerebelosa del perro Pastor Alemán. El cambio
espongiforme y la pérdida neuronal son prominentes en la capa de células de
Purkinje. Las flechas indican vacuolización neuronal. (H&E,
x312).
En el interior de algunas
vacuolas se observaron restos membranosos y la fusión ocasional de vacuolas
adyacentes originó espacios quísticos grandes (figura 3).
Figura 3. Detalle
del cambio espongiforme que afecta a todas las capas de la corteza cerebelosa.
Se observan en el neurópilo vacuolas fusionadas de gran tamaño con restos de
membranas en su interior, así como vacuolización citoplasmática de una neurona
de Purkinje (H&E, x500).
La vacuolización del neurópilo fue más prominente en la capa de
células de Purkinje, siendo su intensidad menor en las capas molecular y
granulosa (figuras
1 y 2). En la capa de Purkinje se observó además
proliferación de la glía de Bergmann, daño neuronal agudo y pérdida neuronal (figuras 1
y 2).
Algunas células de Purkinje
mostraron vacuolas citoplasmáticas únicas (figura 3). En las capas molecular y
granulosa se observaron además astrocitosis reactiva y desorganización
estructural (figuras 1 y 2).
Las folias cerebelosas presentaron áreas de degeneración Walleriana en
la sustancia blanca. Las olivas cerebelosas no mostraron alteraciones. No se evidenció
infiltrado inflamatorio en ninguna de las estructuras cerebelosas afectadas por
el cambio espongiforme. No se encontraron anormalidades en el estudio
histológico del resto del sistema nervioso central, nervios periféricos,
ganglios espinales, músculo esquelético de los miembros ni órganos viscerales. El estudio inmunohistoquímico
para la PrP del scrapieresultó negativo en el caso (figura 4).
Figura 4. Demostración inmunohistoquímica de la PrP del scrapiecon el
anticuerpo monoclonal F99/97.6.1 y la técnica de la
estreptavidina-biotina-peroxidasa. A-B) Resultado
negativo en secciones histológicas de la corteza cerebelosa del perro Pastor
Alemán (A, x125; B, x312). C-D) Resultado
positivo de patrón granular en el neurópilo (C) y
perineuronal (D) en secciones
histológicas de tallo encefálico de una oveja con scrapieempleadas como control positivo (C,
x125; D, x500).
Discusión
El síndrome
de vacuolización neuronal y degeneración espinocerebelosa (VNDEC) es una enfermedad
neurodegenerativa multifocal y rápidamente progresiva, que ha sido reportada en
al menos 27 perros Rottweilers (20-25,27-34), un Pastor Alemán
cruzado con Rottweiler (20,35), un Sheltie (36), un
mestizo dolicocéfalo sin relación familiar con Rottweiler (20,32) y
dos Boxer (20,37), procedentes desde diferentes países de Europa
(España, Holanda, Bélgica, Italia y Suiza), Oceanía (Australia y Nueva Zelanda)
y América (Estados Unidos y Brasil).
Los perros afectados por el síndrome de VNDEC inician la enfermedad entre las 6
a 32 semanas de edad, presentando típicamente debilidad generalizada, tetraparesia
y ataxia de intensidad progresiva (20-25,28-34,37,38). Otras manifestaciones
clínicas incluyen trastornos de visión, dificultad para tragar y ladrar, tos,
disnea, propiocepción disminuida, exageración de reflejos espinales y comportamiento
agresivo (20,21,23-25,28,30-34,36,37). Aunque no descrita en la
totalidad de los casos, un hallazgo clínico consistente con la enfermedad es el
estridor inspiratorio que se produce por parálisis laríngea secundaria a disfunción
de los nervios laríngeos recurrentes (20,21,24,25,28,29,31,32,34,37).
Algunos perros también han presentado anomalías oculares congénitas
concurrentes, tales como membrana pupilar persistente, microftalmia, cataratas
y displasia retiniana (20,31,37,38). Los perros afectados por el
síndrome usualmente son sometidos a eutanasia luego de algunos meses de
iniciada la enfermedad, por la gravedad que alcanza el cuadro clínico y la
ausencia de un tratamiento específico (20,25).
Los hallazgos histopatológicos
característicos del síndrome de VNDEC
consisten en vacuolización neuronal, degeneración de la sustancia blanca
espinocerebelosa y atrofia neurogénica de músculos intrínsecos de la laringe (20,24,32,37,38).
Las vacuolas citoplasmáticas neuronales se observan en la sustancia gris del
tallo cerebral, cerebelo y médula espinal (21-25,28,30-34,36-38).
Como hallazgo adicional, la vacuolización de neuronas en ganglios autonómicos se
ha reportado en algunos casos (21,23). La degeneración de la
sustancia blanca es de tipo Walleriana y compromete tallo cerebral, pedúnculos
cerebelosos y cordones dorsolateral y ventromedial de la médula espinal (20,21,23-25,30,33,
34,37,38). La atrofia neurogénica de los músculos intrínsecos de la
laringe se produce por degeneración axonal de los nervios laríngeos recurrentes
(20,24,28,31,32,37,38). También se ha descrito en algunos casos la
degeneración axonal de nervios isquiáticos (25), ciático y plexo
braquial (37), en tanto que en otros perros con el síndrome de VNDEC no se ha encontrado ninguna alteración
del sistema nervioso periférico (30).
Aún cuando no se conoce a ciencia cierta la etiología
del síndrome de VNDEC, se sospecha de
un mecanismo hereditario subyacente debido a la predilección que ha mostrado la
enfermedad por razas específicas de perros, la asociación familiar entre los
casos (endogamia y afectación de hermanos) y la edad de inicio de la enfermedad
(21,24,25,30,32,33,36,37). Además, recientemente se ha detectado la homocigocidad para un alelo variante del gen
RAB3GAP1, el cual codifica una proteína involucrada en el tráfico de membrana y
cuya mutación ha sido demostrada en perros Terriers Rusos Negros con una
enfermedad neurológica muy similar (31).
En el caso del perro Pastor Alemán presentado en este informe, su edad, manifestaciones clínicas y hallazgos neuropatológicos fueron compatibles con el síndrome deVNDEC. Como en otros casos previamente publicados de la enfermedad(21,25,32,33,36), la inmunonegatividad para laPrPdelscrapie, usandoun anticuerpo monoclonal que reconoce un epítope conservado de laPrPen ovejas, vacas, gatos, ratones y ungulados exóticos(39),fue fundamental para descartarEETcomo diagnóstico diferencial.
Resulta importante que el Neuropatólogo conozca el síndrome de VNDEC como posibilidad diagnóstica ante perros jóvenes con enfermedad neurológica y vacuolización neuronal, en virtud del problema de salud pública que generaría el diagnóstico de una EET animal en nuestro país y por tratarse también de una especie animal en la que hasta ahora no se ha reconocido la enfermedad priónica.
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cter investigativo y con fines académicos y de actualización para estudiantes y profesionales de la salud. En ningún caso es de carácter general ni sustituye el asesoramiento de un médico. Ante cualquier duda que pueda tener sobre su estado de salud, consulte con su médico o especialista.
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