^{El ciclo de replicación del rotavirus en el organismo huesped occurre en los enterocitos maduros del intestino delgado. In vitro este virus puede también infectar un gran número de células. Los mecanismos ligados a la entrada del rotavirus a la célula aún están en discusión. La VP4 estaría involucrada en la interacción primaria a los receptores celulares . La naturaleza de tales receptores no se conoce con certeza. Sin embargo, se ha mostrado que conjugados síalicos e integrinas podrían estar involucrados . No está claro aún, si la internalización en el citoplasma occurre por vía de penetración directa a través de la membrana citoplasmática, o por endocitosis.}

^{El rotavirus como otros virus que no presentan envoltura lipídica, debe entrar por una disrupción de la membrana plasmática o endosomal. Los procesos moleculares involucrados en tales mecanismos no han sidos aclarados hasta el momento. En esto se diferencia de los virus con membrana lipídica cuya entrada involucra un proceso de fusión entre la membrana viral y la membrana celular (plasmática o endocítica). En general, los virus que presentan o no una cubierta lipídica, y que entran por vía endocítica, requieren de un tratamiento ácido en el endosoma para ser infecciosos. El bajo pH favorece la exposición de peptido(s) de las proteínas virales que interactúa(n) con la membrana celular para inducir la fusión (o disrupción) membranal. Los virus desnudos como el reovirus y el adenovirus o los cubiertos como Influenza, el virus de la gripe, son represententes de esta clase de virus dependientes de pH.}

Figura 2. Modelo de entrada del rotavirus a la célula por endocitosis dependiente de Ca²⁺

El rotavirus no depende de un tratamiento ácido para infectar las células lo cual hizo pensar que entra directamente a través de la membrana plasmática. Sin embargo, no se descarta la entrada por vía endosomal. En este sentido, se ha propuesto una hipótesis novedosa de una entrada por endocítosis dependiente de Ca²⁺ e independiente de H⁺ . Esta se basa en las siguientes características del rotavirus: a) la estabilidad de la capa proteica externa depende de la concentración de Ca²⁺ garantizada en el medio extracelular, b) las proteínas externas se solubilizan a una concentración baja de Ca²⁺ compatible con el medio citosólico (del orden nM) c) una vez en solución, ellas son capaces de inducir la disrupción de las membranas . En este modelo, la entrada comprendería las diferentes etapas como se puede ver en la figura 2. El virus entra en el endosoma en un ambiente de Ca²⁺ parecido al medio extracellular (1 mM). Luego, la concentración de Ca²⁺ bajaría a nivel del citoplasma por difusión a través de la membrana, lo cual inducería la solubilización de las proteínas virales de la capa externa. Los péptidos liberados lisan la membrana endosomal permitiendo así la entrada de las partículas de doble capa proteica en el citoplasma. En este momento empieza la replicación.