El envenenamiento por metanol y su asociación con toxicidad severa sobre el sistema nervioso central y ocular, constituyen un problema de salud en todo el mundo. Las características clínicas de la intoxicación aguda por metanol han sido minuciosamente detalladas, e incluyen acidemia fórmica, acidosis metabólica, toxicidad visual, coma y, en casos extremos, la muerte (Ingemansson, 1984).

En las especies de mamíferos el metanol es metabolizado a formaldehido en el hígado, y por pasos oxidativos subsecuentes, a través de una vía dependiente del tetrahidrofolato (THF) (Eells y col., 1982), se forman ácido fórmico y dióxido de carbono (Fig 1). Se ha identificado al ácido fórmico como el metabolito responsable de los efectos tóxicos del metanol, el cual inhibe la citocromo oxidasa, interfiriendo así directamente con el transporte de electrones en la cadena respiratoria (Eells y col., 1996; Wallace y col., 1997). Existe evidencia de que el ácido fórmico inhibe la función mitocondrial en la retina y aumenta el estrés oxidativo. Su acción citotóxica se ejerce de manera diferenciada sobre los fotorreceptores, con una recuperación parcial de las respuestas dominadas por los bastones y ninguna recuperación sobre las respuestas mediadas por conos Ultravioleta (UV) (Semes y col., 2001).

No obstante, la susceptibilidad a la intoxicación por metanol es muy variable en los humanos, y aun más entre las diferentes especies de animales, dependiendo principalmente de la eficacia del ciclo de un carbono dependiente de tetrahidrofolato (THF). Los humanos y los primates no humanos son muy sensibles a los efectos tóxicos del metanol, mientras que los roedores, conejos y perros, entre otras especies, no lo son (Makar y col., 1990; Eells y col., 1996). Dos mecanismos han sido considerados para explicar la baja oxidación del formato en especies susceptibles a la intoxicación por metanol: niveles hepáticos más bajos de tetrahidrofolato (THF) y capacidad reducida de la 10-formiltetrahidrofolato deshidrogenasa (Cook y col., 2001).

Para estudiar los mecanismos fisiopatológicos de la intoxicación por metanol, se han utilizado modelos en no primates, en los cuales se ha inhibido la oxidación del formato, a través de la disminución de los niveles de folatos para incrementar la susceptibilidad de los animales a la acción neurotóxica del metanol. Esto se ha logrado con la administración de dietas deficientes en folatos (Lee y col., 1994, Sadun, 1998) o empleando sustancias químicas que interfieren con la regeneración del tetrahidrofolato: óxido nitroso (Eells y col., 1996; Seme y col., 2001) o metotrexate (Barford y col., 1980).

Los animales tratados con metanol a altas dosis, una vez inhibido el metabolismo del tetrahidrofolato (THF), acumulan formato a concentraciones tóxicas y desarrollan acidemia fórmica, acidosis metabólica y toxicidad visual, lo cual es análogo al síndrome de envenenamiento por metanol en humanos (Eells, 1996; Lee y col., 1994).

Los estudios electrofisiológicos en estos modelos han arrojado fundamentalmente:
1) disminución del potencial evocado cortical por flash, lo cual indica una disrupción de la conducción neuronal a lo largo de la vía visual primaria (Eells, 1991).
2) disminución de la amplitud de la onda "b" del electrorretinograma, seguida de una menor reducción de amplitud de la onda "a" (Murray y col., 1991). La onda "b" del electrorretinograma es generada por la despolarización de las células gliales de Müller y refleja la actividad sináptica a nivel de las células bipolares. Esta onda es extremadamente sensible a condiciones que interfieren con el metabolismo energético retiniano (Wallace y col., 1997).

Las mediciones bioquímicas demuestran una reducción significativa de la actividad de la citocromo oxidasa y de las concentraciones de Adenosín Trifosfato (ATP) en la retina y cerebro de ratas intoxicadas con metanol, sin modificación de la actividad de la enzima a nivel hepático, renal, ni cardíaco (Eells y col., 1995).

Los estudios morfológicos combinados con histoquímica de la citocromo oxidasa han revelado edema retiniano generalizado, vacuolización de los fotorreceptores y del epitelio pigmentario, hinchamiento de mitocondrias y reducción de la actividad de la citocromo oxidasa en las mitocondrias de los fotorreceptores (Murray y col., 1991; Eells y col., 1995). Los hallazgos anteriormente mencionadas indican que el formato actúa como una sustancia tóxica mitocondrial retiniana y sugieren que las acciones retinotóxicas del formato pueden ser debidas a diferencias específicas de los tejidos, relacionadas con los mecanismos de transporte mitocondrial o con el metabolismo mitocondrial.

La susceptibilidad incrementada a la intoxicación por metanol del Sistema Nervioso Central (SNC) y, específicamente, del sistema visual es muy bien conocida (Wallace y col., 1997; Sadun, 1998). El tejido nervioso posee poca capacidad glicolítica y depende casi exclusivamente de la fosforilación oxidativa para la obtención de energía. Esto, unido a la alta demanda bioenergética, lo hace particularmente vulnerable a la disfunción mitocondrial (Wallace, 1997).