Por lo menos un componente de la reabsorción ósea focal, observada en la Artritis Reumatoidea (AR), es mediada por células que expresan un fenotipo de osteoclastos auténticos, probablemente originadas a partir de células sinoviales semejantes a los macrófagos. La regulación de la diferenciación y de la actividad de estas células, es mediada principalmente por la molécula Receptor Activator of NF-kB Ligand (RANKL), la cual fue identificada como el ligando del receptor activador de NF-kB.

El RANKL se expresa en los fibroblastos reumatoideos, osteoblastos y linfocitos T activados y se une a su receptor RANK (Receptor Activator of NF-kB), expresado en las células precursoras de osteoclastos.

El RANKL humano es un polipéptido de 317 aminoácidos, idéntico en un 87% al RANKL múrido, lo que indica que esta proteína se conserva durante la evolución. La secuencia de aminoácidos contiene probablemente dominios hidrofóbicos entre los residuos 49 y 69, un dominio intracelular N-terminal corto y un dominio extracelular C-terminal largo (12). La región C-terminal está compuesta a su vez de dos dominios, una región extendida desde la leucina 70 a la glicina 157, y un ligando activo extendido desde lisina 158 al final de la región C-terminal (12).

Estudios de hibridación in situ y de reacción en cadena de la polimerasa, indican que el mRNA para RANKL, se expresa en cultivos de fibroblastos y en linfocitos CD4+ activados derivados de la sinovial reumatoide, como también en linfocitos CD4+ y CD8+ frescos obtenidos de sinovial reumatoide, pero no de la sinovial de Osteoarthritis(OA).(13) Resultados similares se verificaron mediante inmunohistoquímica de células cultivadas.(8,13,14)

Se sabe que la expresión de RANKL en osteoblastos, aumenta en presencia de 1,25-dihidroxivitamina D3, prostaglandina E2, interleucina 1 (IL-1), interleucina 6 (IL-6), interleucina 11 (IL-11) y la hormona paratiroidea.(15)

Las evidencias más fuertes sobre el papel del RANKL en la reabsorción ósea mediada por los osteoclastos en la artritis inflamatoria, vienen del trabajo realizado por Kong y sus colaboradores.(7) En este estudio se demostró que células T activadas producían RANKL capaz de disparar directamente la osteoclastogénesis in vitro y el tratamiento con Osteoprotegerina (OPG) impidió la pérdida ósea cortical y trabecular en animales experimentales (ratones ctla4 -/-). En estas células, la inducción del RANKL fue dependiente de la proteína cinasa C (PKC), la fosfoinositol 3 cinasa (PI3K) y de la vía de señalización mediada por calcineurina.

Itonaga y sus colaboradores demostraron que los macrófagos aislados de la sinovial reumatoide humana pueden diferenciarse en células osteoclásticas capaces de reabsorber hueso, que este proceso es dependiente de RANKL y M-CSF, y que es inhibido por OPG.(16) Además, Romas et al, demostraron la expresión de RANKL en sitios de erosión ósea en el modelo de artritis inducida por colágeno.(17)

Más recientemente, Suzuki y su equipo de trabajo,(2) observaron la proliferación y diferenciación espontánea de células semejantes a osteoclastos en cultivos de membrana sinovial de pacientes con AR, sin la utilización de factores como la vitamina D3 o el M-CSF, ni de co-cultivos con células osteoblásticas estromales. Estas células tenían capacidad de reabsorber hueso y expresaron CD9 y CD68, sugiriendo su linaje monocito/macrofágico. En este estudio se encontró un mayor número de células fosfatasa ácida resistente al tartrato (denominado en inglés Tartrate-Resistant Acid Phospohatase-TRAP), positivas en la sinovial reumatoide que en la sinovial de pacientes con OA. Haynes y sus colaboradores, determinaron que se pueden generar a partir de cultivos de células provenientes de la sinovial reumatoide osteoclastos capaces de reabsorber hueso.(18) Además, mostraron que el mRNA del RANKL es expresado en las células dentro del tejido y que su inhibidor específico OPG, reduce la destrucción del hueso, pero no el número de células TRAP positivas.

OPG reduce el número de células TRAP positivas encontradas en el co-cultivo de células provenientes de sangre periférica y células derivadas de la membrana sinovial reumatoidea. Pero no inhibe el número de células TRAP positivas encontradas en células sinoviales, probablemente debido a que estas células están más diferenciadas que las de sangre periférica.

Esos datos indican que el tejido sinovial contiene tanto osteoclastos maduros como sus precursores y también factores esenciales para la generación de estas células. Sin embargo, no son conocidos los estímulos que regulan la expresión de RANKL en los fibroblastos reumatoideos. Se desconoce cuáles son los ligandos que preferencialmente estimulan la expresión del RANKL en estas células, ni el papel regulatorio de hormonas calciotrópicas como la 1,25-dihidroxivitamina D3 o la paratohormona.

Igualmente, no se conocen las rutas de señalización que se activan a partir del acoplamiento de estos ligandos y receptores en la membrana de los fibroblastos de pacientes con AR, y que conducen a la expresión de RANKL. Alteraciones en esta vía de señalización, sea por defectos de la estructura o de la función de las moléculas participantes, podrían modificar el funcionamiento y la regulación normal de los fibroblastos en la sinovial reumatoidea, como por ejemplo, alterar salidas fisiológicas de estas células como proliferación y apoptosis, llevando a la expansión de estas células en el compartimiento sinovial de estos pacientes.