Los efectos de trombina se extienden más allá de la coagulación, ejerciendo acciones a nivel celular, que son mediadas por la activación de los denominados: receptores activados por proteasas (PARs), los cuales pertenecen a la familia de receptores transmembrana acoplados a proteínas G (GCPR), cuyo único mecanismo de acción requiere la escisión proteolítica del residuo N-terminal. Esta escisión expone un nuevo ligando activador que transactiva el receptor ⁽²⁴⁾. La familia PARs incluye 4 miembros: PAR-1, PAR-2, PAR-3 y PAR-4, de los cuales 1, 3 y 4 son activados por trombina pero sólo PAR-1 y PAR-3 contienen el dominio de unión a hirudina, de manera que, PAR-4 por carecer de dicho dominio, es un receptor de baja afinidad; siendo PAR-2 el único receptor no activado por trombina y PAR-1 el principal receptor activado por trombina en la mayoría de las células humanas, CE, CMLV, plaquetas y monocitos ^(25,26).

Ensayos in vitro sugieren que las acciones de trombina sobre CE son mediadas principalmente vía PAR-1, induciendo vasorelajación o vasoconstricción dependiente de endotelio y contracción directa del músculo liso vascular en arterias de animales sanos, dependiendo del tipo de vaso sanguíneo y de la especie ^(27,28). In vivo se ha observado vasoconstricción independiente de endotelio en humanos ⁽²⁹⁾, mientras que en arterias interlobulares porcinas, la trombina induce una respuesta bifásica del tono vascular, con vasorelajación inicial seguida de vasoconstricción, siendo ambas, dependiente de endotelio⁽²⁾. La vasoconstricción resulta principalmente de la secreción de prostaglandina H₂ (PGH₂) o tromboxano A₂ (TXA₂) ⁽²³⁾, mientras que la vasorelajación se produce principalmente por la síntesis de óxido nítrico (NO), a partir de la enzima óxido nítrico sintasa endotelial (eNOS), la cual compite con la arginasa por el sustrato L-arginina. En tal sentido, se ha sugerido que PARs podrían regular la actividad de eNOS fosforilando la enzima en varios sitios: Ser1177, Ser615, Ser633y Tyr81 incrementando la síntesis de NO, mientras que, al fosforilar Thr495 la inhiben ⁽³⁰⁾. Estudios señalan que la trombina es capaz de inducir la síntesis de NO, tanto de manera dependiente, como también, independiente de la concentración de Ca⁺², en primer lugar, porque es capaz de interactuar con diferentes PARs: 1 ó 4, y luego porque la activación de PAR-4 induce la síntesis de NO sin elevación de Ca⁺², la cual se mantiene, aún en presencia de un quelante como BAPTA ⁽²⁾. Otro factor relevante es la vía de señalización celular que se activa, ya que, la fosforilación de eNOS en Ser1177 (en humanos), fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K/Akt) inducida por trombina, incrementa la síntesis de NO independientemente de la concentración de Ca^{+2 (30,31)}, no obstante, la fosforilación de eNOS en Ser1177 vía RhoA-Rho quinasa, disminuye la síntesis de NO⁽²⁾, además, otras evidencias señalan que la incubación prolongada de CE con trombina inhibe la síntesis de eNOS ^(31,32). Cabe destacar que múltiples estudios in vitro señalan que la trombina aumenta la actividad de arginasa, suprimiendo de ese modo la síntesis de NO ^(33,34). Además, la sobreexpresión de arginasa por la trombina disminuye la disponibilidad de L-arginina, reduciendo la producción de NO y aunado a ello, induce la generación de especies reactivas del oxígeno (ROS) por desacoplamiento de la eNOS que eventualmente compromete la función endotelial ⁽³⁵⁾. Por otra parte, la trombina, también estimula la expresión de endotelina-1, un potente vasoconstrictor natural, favoreciendo la vasoconstricción⁽²³⁾.

La trombina estimula la secreción del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), la expresión de sus receptores, y regula su transcripción al inducir la producción de ROS, la expresión de factor 1 inducible por hipoxia (HIF-1) y la síntesis de RNAm de la integrina alfa V/beta 3 (vitronectina)^{(36,37,38,39)}. VEGF es un potente factor angiogénico y de proliferación en CE, vía receptor tirosina quinasa; siendo la trombina un potente estímulo para su secreción a nivel plaquetario ⁽⁴⁰⁾. Éste, a su vez acelera la generación de trombina ^(41,42), sugiriendo que estos dos factores actúan como parte de un circuito de retroalimentación positiva para acelerar el proceso angiogénico ⁽⁸⁾.

En ese sentido, estudios in vitro señalan que la trombina modula los procesos angiogénicos en tejido adiposo, induciendo la secreción de las principales hormonas angiogénicas tales como: factor de crecimiento de fibroblastos (FGF-2), PDGF y VEGF en adipocitos y de PDGF y VEGF en pre-adipocitos, siendo bloqueados dichos efectos por lepirudina (inhibidor sintético directo de trombina) ⁽²⁴⁾.