El efecto de la exposición crónica a bajas dosis de metanol ha sido poco estudiado. Sin embargo, la aparición de una epidemia de neuropatía óptica y periférica en Cuba entre 1992-1993, que llegó a afectar a más de 50.000 personas (Sadun y col., 1994), hizo pensar a algunos investigadores en la posibilidad de que participara en el proceso una intoxicación crónica por metanol. No cabe duda de que en la presentación de esta epidemia influyeron múltiples factores, y que como ocurre en este tipo de enfermedades, no haya un solo agente causal. Las asociaciones epidemiológicas situaron entre los factores de riesgo más sobresalientes el tabaquismo, la ingestión de bebidas alcohólicas, la pérdida de peso, el ejercicio y la falta de alguna de las comidas del día.

Sadun y col. (1994) señalaron la presencia de aproximadamente un 1% de metanol en muestras de ron de destilación "casera" tomadas en la provincia de Pinar del Río. Posteriormente, se comprobó la presencia de un marcado déficit de folatos en más del 50% de un grupo de pacientes con neuropatía óptica epidémica e incremento de formato en el 25% (Eells y col., 2000). Teniendo en cuenta estos resultados, se sugirió que deficiencias nutricionales que conllevaron a la disminución de folatos y la 0ingestión de pequeñas cantidades de metanol en las bebidas alcohólicas, pudieran contribuir a la producción de estados energéticos deficitarios, que facilitarían la afectación del nervio óptico y pudieran contribuir a la aparición de neuropatía óptica epidémica en algunos pacientes.

También se documentó la deficiencia de tiamina en la población, el déficit de sustancias antioxidantes, y la presencia de un virus en el líquido cefalorraquídeo. Los estudios de aminoácidos en pacientes con neuropatía óptica epidémica (González-Quevedo y col., 2001) no presentaron un patrón típico de desnutrición, sino deficiencias selectivas de taurina y treonina.

Estudios realizados en animales de experimentación han demostrado que la administración crónica de metanol provoca cambios histológicos y bioquímicos en retina y nervio óptico. Sadun (1998) encontró cambios en la retina, dados por degeneración axonal, vacuolización y zonas de edema, así como alteraciones a nivel de las mitocondrias. González-Quevedo y col. (2002) observaron incremento de la concentración de aspartato en el nervio óptico sin modificaciones histológicas.

En base a que muchos agentes tóxicos pueden producir daño histológico definitivo en el nervio óptico y de que la mayoría de éstos ejercen su acción a través de una disrupción de la función mitocondrial, Sadun (1998, 2002) postuló una hipótesis para explicar cómo y por qué en el contexto de una insuficiencia mitocondrial podría producirse un daño neurológico selectivo. Teniendo en cuenta que la lesión mitocondrial crónica conlleva una insuficiencia de Adenosín Trifosfato (ATP) y que el transporte axoplásmico de las mitocondrias es un proceso altamente dependiente de energía (Siegel y col., 1999), llega a producirse un círculo vicioso (Fig. 2): disfunción mitocondrial - reducción de ATP - afectación del transporte axoplásmico de mitocondrias - más reducción de ATP, que finalmente provoca una claudicación mitocondrial, con la consiguiente muerte neuronal.

La insuficiencia mitocondrial puede lesionar a cualquier célula del organismo. Sin embargo, todas las mitocondrias de las neuronas se forman en el soma y deben ser transportadas a los nódulos de Ranvier y a la terminación sináptica por transporte axoplásmico. Al estar afectada la fosforilación oxidativa se bloquea el transporte axoplásmico. Así, se comprometen más las fibras más largas, las más finas, las de disparo más frecuente, y aquellas con poca mielina o sin mielina, que son metabólicamente más ineficientes. Esto finalmente lleva a la interrupción completa del sistema de transporte, dando lugar a la disfunción y muerte celular. Las fibras nerviosas que reúnen estas características corresponden a las del haz papilomacular del nervio óptico, así como los nervios periféricos largos y sensitivos, pudiendo contribuir así a la aparición de la neuropatía óptica y periférica, observada en los pacientes con neuropatía epidémica.