La determinación de los factores proteolíticos u-PA, u-PAR y PAI-1 en el tejido tumoral de las pacientes con cáncer de mama, donde están elevados algunos de estos factores en el tumor primario, indica un alto riesgo de desarrollar metástasis. En contraste al u-PA y PAI-1 el aumento de los niveles del activador del plasminógeno tipo tisular (t-PA) es indicador de buen pronóstico. Duffy y colaboradores en 1988, fueron los primeros en describir una correlación significativa entre los niveles enzimáticos elevados del u-PA en extractos de tejido de cáncer primario de mama y la progresión del cáncer [9]. Autores confirmaron que la determinación antigénica del u-PA es un factor pronóstico estadísticamente significativo, independientes de los factores pronósticos tradicionales [10-12].

Jänicke y colaboradores, 1989 reportaron que altos niveles de PAI-1 en el tejido de tumor primario de mama está correlacionado con un pobre pronóstico de las pacientes con cáncer de mama. La elevación del u-PAR, en el tejido de un tumor primario es de mal pronóstico [12]. En contraste niveles elevados de PAI-2 indica buen pronóstico. No es fácil de entender por qué un elevado contenido de PAI-1 en el tumor indica pobre pronóstico para una paciente con cáncer de mama; una explicación es que, por interacción del PAI-1 con el u-PA, se previene la degradación del estroma del tumor (tejido conectivo o matriz extracelular) y es posible la formación de nueva matriz extracelular. El u-PA enzimáticamente activo se une a la superficie de las células del tumor a través de su receptor u-PAR, el PAI-1 puede unirse e

inactivar el u-PA, formando un complejo ternario compuesto por u-PAR/u-PA/PAI-1 el cual es rápidamente internalizado por la célula tumoral. La inactivación y liberación de la actividad proteolítica del u-PA de la superficie de las células del tumor puede prevenir la activación del plasminógeno y proteger a la matriz extracelular [1, 2, 12].

Según observaciones de Kanse y col. y Stefansson y col. (1996), indican que el PAI-1 puede estar también involucrado en la modulación del u-PAR unido a los componentes matriz extracelular. El efecto del PAI-1 en la malignidad de las células tumorales está relacionada con la co-expresión del u-PA, su receptor y el PAI-1 es necesario para focalizar y optimizar la invasión así como para la actividad angiogénica. El PAI-2 muy probablemente actúa en las células tumorales en una vía diferente al PAI-1. El complejo u-PA/PAI-2 no es internalizado al unirse al receptor del u-PA en las células tumorales. El ELISA se usa para determinar u-PA, u-PAR, PAI-1 y PAI-2 en tejido de cáncer de mama. La distribución celular del u-PA, u-PAR y PAI-1/2 en tejido de cáncer de mama ha sido documentado además por inmunohistoquímica y RNA mensajero en hibridización in situ por varios autores [13, 14].

Los factores proteolíticos son de especial interés en la clínica de enfermedades de cáncer porque juegan un papel importante en la invasión del tumor, angiogénesis y metástasis. El alto riesgo de pacientes con cáncer de mama puede ser identificado por estos factores permitiendo una individualización de las pacientes tratadas con terapia adyuvante. En cáncer de mama nódulo negativo, generalmente se asume que el pronóstico es bueno en un 70 % de las pacientes con cirugía del tumor primario sin recibir ninguna terapia adyuvante; 30 % de estas pacientes nódulo negativas tienen un riesgo silente de desarrollar metástasis [9, 11].

Se ha observado que las pacientes con cáncer de mama nódulo negativos con altos niveles de PAI-1 experimentan un riesgo aumentado de desarrollar metástasis. En comparación con los factores pronósticos tradicionales la incidencia de recurrencia de la enfermedad en 5 años después de cirugía se estima en 39 % en el grupo de alto riesgo definido por elevados niveles de u-PA/PAI-1 versus 6 % en el grupo de bajo riesgo, bajos niveles de u-PA/PAI-1 [2, 5, 9,11,12].

El poder del u-PA para predecir recurrencia es fuerte en los primeros 3 años, especialmente en pacientes nódulo negativo. Existen posibles asociaciones entre los niveles de u-PA o PAI-1 y la eficacia de la terapia de reemplazo hormonal en 235 pacientes con cáncer de seno, han revelado que los niveles de u-PA en el tumor primario de mama podrían ser útiles en la predicción de sobrevida en respuesta a la terapia con Tamoxifen. Las pacientes con u-PA negativo exhiben mejor respuesta al Tamoxifen que las pacientes u-PA positivas; por el contrario las pacientes con altos niveles de u-PA y/o PAI-1 raramente responden a terapia endocrina cuando ocurre metástasis de la enfermedad [2, 9, 12].

Cáncer del tracto urogenital

Fuertes evidencias han demostrado que el u-PA, u-PAR y/o PAI-1 o PAI-2 son predictores de pobre pronóstico en pacientes con cáncer de ovario, endometrio, cuello uterino, vejiga o riñón. Kuhn y colaboradores en 1994 y Konecny y colaboradores en 2001 determinaron la existencia de un fuerte impacto pronóstico del u-PA y PAI-1 en pacientes con cáncer de ovario en estado avanzado, las pacientes con bajos niveles de u-PA y PAI-1 en su tumor primario tienen mucho mejor pronóstico (sobrevida) que las pacientes con elevados niveles de estos factores [15, 16]. Hasui y colaboradores, en 1992 demostraron que el u-PA es un marcador pronóstico en pacientes con cáncer de vejiga; el u-PA antigénico determinado por ELISA fue significativamente menor en pacientes con bajo grado y cáncer no invasivo que otros tipos de cáncer de vejiga. Se ha observado en estudios prospectivos de pacientes con cáncer renal que

Elevados niveles de u-PA y PAI-1 han sido descritos en tumor primario de esófago, estómago, colorectal y cáncer pancreático en comparación con la mucosa normal. La invasión tumoral y las metástasis dependen de la destrucción de la matriz extracelular y de la membrana basal de los vasos, con el paso a la circulación de las células tumorales. Los tumores con alto nivel proteolítico tienen más capacidad invasiva. Uno de los sistemas proteolíticos más importantes es el activador del plasminógeno (u-PA), que incluye una proteasa, el receptor de esta proteína y el inhibidor del activador del plasminógeno (PAI). El cáncer gástrico tiene una sobreexpresión del sistema uPA. El inhibidor PAI-1 se ha considerado un factor pronóstico independiente de supervivencia en algunas series. Se han descrito otras proteasas en cáncer de estómago, como metaloproteínas, cathepsina D, tripsina, etc [18, 19].

El análisis de todos estos factores biológicos permite tener un mejor conocimiento del pronóstico de los pacientes para adecuar los tratamientos. Además estos factores se pueden utilizar para mejorar la estadificación de la enfermedad mediante la detección precoz de enfermedad diseminada, de otra forma no identificable por métodos radiológicos o clínicos, mediante el análisis molecular en sangre periférica de PAI [18, 20].

El impacto pronóstico de elevados niveles de u-PA y PAI-1 en pacientes con resección completa de cáncer gástrico está asociado con pobre pronóstico, además se ha mostrado que pacientes con cáncer gástrico con u-PA positivo/PAI-2 negativo tienen un peor pronóstico que otros pacientes. El PAI-1 y u-PA positivos pueden servir como factores pronósticos en el cáncer gástrico, para predecir la corta sobrevida de los pacientes lo cual es de gran importancia clínica. También se ha observado que la expresión del u-PA, u-PAR, PAI-1 y PAI-2 tienen importancia predictiva en el desarrollo de cáncer colorectal, metástasis hepática y sobrevida, independiente de los parámetros de mejora clínico-patológico. Además el u-PA, u-PAR y/o PAI-1 y PAI-2 son importantes en el pronóstico de cáncer de cerebro y pulmón [18, 20, 21].