Um sistema de proteínas ativadas por clivagem em cascata, conhecido como sistema complemento é um dos principais mecanismos extracelulares de combate inicial a agentes externos. Quando a fase promastigota procíclica (estágio no vetor) da Leishmania se transforma em forma metacíclica infectiva e penetra no hospedeiro vertebrado, esta sofre alterações na membrana, que são capazes de impedir a inserção do complexo C5b-C9 (MAC) do sistema complemento do hospedeiro³⁶. Esta modificação na membrana ocorre principalmente através do alongamento na estrutura do lipofosfoglicano (LPG), o que dificulta a ligação do complexo MAC do sistema complemento ao parasita²⁵. Além disso, durante o desenvolvimento das formas procíclicas, ocorre uma maior expressão das moléculas de gp63 (glicoproteína de superfície de 63kDa), que são responsáveis por clivar a molécula C3b em C3bi, sua forma inativa, impedindo, também, a formação do MAC do sistema complemento⁶. As moléculas C3b e C3bi atuam, ainda, na opsonização do parasita, facilitando a fagocitose por meio de ligação destas moléculas aos receptores do sistema complemento CR3 e CR1 presentes nas células. A ligação aos receptores do complemento não ativam os mecanismos oxidativos microbicidas do fagócito⁵¹ e facilita a entrada do parasita na célula-alvo.

Estudos in vitro direcionados ao entendimento do mecanismo utilizado pelo parasita para evadir ao sistema complemento apresentam dados divergentes. Enquanto Mosser e Edelson (1984)³⁰ sugeriram que a opsonização de Leishmania ocorre por ativação independente de anticorpos, ou seja, pela via alternativa do complemento, Domínguez e colaboradores (2002)⁹ demonstraram que a opsonização in vitro por C3 na superfície de Leishmania é dependente de fatores C1q e C2 da via clássica de ativação do sistema complemento. Ainda, sugerem que a entrada nas células hospedeiras deva ocorrer em um período de tempo curto desde a entrada do parasita no hospedeiro, indicando que o sistema complemento pode exercer importante pressão seletiva na infecção por Leishmania. Estudos in vivo, como o realizado por Laurenti e colaboradores (2004)²² confirmam estes dados. Utilizando-se do modelo de infecção L. (L.) amazonensis em camundongos da linhagem BALB/c, demonstrou-se que o sistema complemento exerce importante controle na parasitemia, já que em camundongos nos quais o sistema complemento foi depletado pela administração de proteína de veneno de cobra (CVF), uma C3 convertase, houve queda significativa da resposta inflamatória com aumento expressivo da quantidade de parasitas²².

Após escaparem da ação da lise mediada pelo sistema complemento, os promastigotas de Leishmania devem invadir rapidamente a célula-alvo e iniciar a fase intracelular da infecção. Uma vez no interior das células fagocíticas, os parasitos modulam o micro-ambiente, aparentemente hostil, proporcionando facilitar o estabelecimento da infecção.