La identificación del sitio de acción de los analgésicos ha sido tema de estudio por más de 100 años, y aún hoy día es motivo de controversia para varios de esos fármacos. De estos estudios se ha llegado a la conclusión que la percepción del dolor puede ser inhibida bien sea por un efecto a nivel de los receptores para dolor (nociceptores), por un efecto a nivel central en los sistemas que procesan la información del dolor, o por ambas alternativas (Zimmermann, 1984).

Los experimentos clásicos de Lim y col. (1964) diferenciaron los analgésicos de acción "central", tales como los opioides, de los analgésicos de acción "periférica", como el salicilato de sodio, el ácido acetilsalicílico (ASA), el N-acetil-para aminofenol y la fenilbutazona. Investigaciones posteriores demostraron que los analgésicos de acción periférica pueden tener además un efecto antinociceptivo cuando son administrados en el sistema nervioso central (SNC) (Ferreira y col., 1978; Zimmermann, 1984). Algunos autores han sugerido lo que pudiera llamarse la "concepción viceversa", es decir, que los opioides también podrían bloquear el dolor a nivel de los nociceptores y que la mayoría de los llamados analgésicos de acción periférica pudieran ejercer algunos efectos adicionales en el SNC (Ferreira y col., 1978). Siguiendo ese razonamiento, estos últimos autores encontraron que la inyección intracerebroventricular (i.c.v.) de paracetamol, ASA, fenacetina o indometacina disminuye el incremento de la sensibilidad ante estímulos nocivos (hiperalgesia), producida por una inyección previa del irritante carragenina en una de las patas posteriores de la rata.

El mecanismo a través del cual los analgésicos no opioides producen antinocicepción, cuando son administrados a nivel central, es aún desconocido. Este grupo de compuestos es frecuentemente usado de manera sistémica para tratar la hiperalgesia asociada con inflamación, en la cual varios mediadores, incluídas las prostaglandinas (PGs), pueden sensibilizar a los nociceptores (Ferreira, 1972; Ferreira y col., 1973). Hoy se acepta que los analgésicos no opioides previenen la producción de hiperalgesia inducida por PGs porque inhiben su mecanismo de síntesis a nivel periférico (Ferreira, 1972).

Figura 1. El dolor es una experiencia consciente, normalmente referida a una región específica del cuerpo, que se produce cuando algún agente externo o interno nos causa un daño real o potencial. La primera línea de ataque a la que se suele recurrir supone el uso de analgésicos no opioides. Pese a lo difundido de su uso, aún no se conoce con precisión cuál es el mecanismo de acción central de estos fármacos.

Experimentos posteriores han indicado que las PGs también pueden tener una acción en el SNC que contribuiría a la nocicepción. Se supone que ellas actúan centralmente de la misma manera como lo hacen a nivel periférico, es decir, incrementando la sensibilidad de las neuronas que transmiten el mensaje nociceptivo (Ferreira, 1983; Ferreira y col., 1978; Flower y Vane, 1972; Ramwell y col., 1966; Yaksh, 1982). También se ha sugerido que las PGs pudieran controlar la liberación de algunos neurotransmisores, por ejemplo la norepinefrina, capaces de participar en los mecanismos endógenos de control del dolor (Yaksh, 1982). Así mismo, se ha sugerido que la acción central de los analgésicos no opioides, a través de su acción inhibitoria sobre la prostaglandina-sintetasa (ciclo-oxigenasa), podría involucrar la activación de los mismos substratos que participan en el efecto analgésico de los opioides (Carlsson y col., 1986; Taiwo y Levine, 1988; Yaksh, 1982).

Por otra parte, se ha demostrado que la administración de PGs por vía intratecal (i.t.) en la médula espinal, es capaz de antagonizar la analgesia producida, tanto por la estimulación eléctrica cerebral, a través de electrodos implantados mediante cirugía estereotáxica, como la generada por la aplicación i.c.v. de morfina (Taiwo y Levine, 1988). En contraste, la aplicación i.t. de drogas del tipo de la aspirina produce un efecto sinérgico tanto con la estimulación eléctrica del cerebro, como con la aplicación de morfina por diferentes vías. Además, algunos antagonistas alfa-adrenérgicos son capaces de prevenir la hiperalgesia inducida por la aplicación i.t. de PGs (Taiwo y Levine, 1988). Estos resultados sugieren que las PGs pueden bloquear, a nivel espinal, el componente inhibitorio noradrenérgico bulbo-espinal del sistema endógeno de modulación del dolor (Taiwo y Levine, 1988; Yaksh, 1982).