TTF-1 es una proteína de transcripción nuclear expresada por el gen de la familia NKx 2, la cual se expresa selectivamente en las células del diencéfalo embrionario y en las células embrionarias y maduras del pulmón y de la glándula tiroides. La expresión de este gen, aunque no es necesaria para el inicio del primordio del pulmón y de la tiroides, se sabe que influye en el desarrollo y la morfogénesis de ambos órganos (9). Desde un punto de vista funcional, TTF-1 interviene en la activación de los genes de la tiroglobulina y la tiroperoxidasa en las células foliculares tiroideas y en el pulmón, en los genes que codifican las proteínas A, B y C del surfactante pulmonar, así como también de las proteínas de las células Claras del alvéolo pulmonar (10). El Factor 1 de Transcripción Nuclear Tiroideo ha resultado bastante específico para ser utilizado en el inmunomarcaje de los tumores de origen pulmonar, especialmente en los adenocarcinomas no mucinosos y en los tumores de células redondas.

Los tratamientos modernos antineoplásicos, han conducido al aumento de la sobrevida de los pacientes con cáncer, y cada vez más se ha estimulado el interés por el dilema frecuente del verdadero origen de los tumores solitarios o múltiples en el pulmón. El valor de la inmunohistoquímica para esclarecer el diagnóstico de tumores pulmonares en pacientes tratadas por cáncer de mama, es un ejemplo muy frecuente de esta situación (11).

Las ventajas de la inmunohistología para diagnosticar los tumores metastáticos en sitios extrapulmonares, se favorecen con el Factor de Transcripción Nuclear (TTF-1) capaz deinmunomarcar los núcleos de al menos el 76 % de los casos de tumores de origen pulmonar.

Es evidente que en las MT, ganglionares o extraganglionares, el diagnóstico preciso del tumor primario puede ser difícil (6), y es un hecho cierto que en los tumores del parénquima pulmonar, tampoco es fácil diferenciar un adenocarcinoma (ADC) primario del pulmón de un tumor metastático. El ADC del pulmón puede infiltrar la pleura y simular un Mesotelioma maligno, como también es posible que ambas neoplasias se originen simultáneamente. Por todas estas razones, el tema del ADC pulmonar, primario o metastásico vs Mesotelioma ha sido objeto de especial atención y existen numerosos estudios que han aplicado la inmunohistoquímica para precisar estos diagnósticos (12, 13, 14). En nuestra serie sólo un caso negativo a TTF-1 fue diagnosticado como Mesotelioma ( # 566-03 ) utilizando EMA, la Queratina 7 y la Calretinina. Ordoñez, recientemente ha utilizado el TTF-1 para diferenciar los carcinomas neuroendocrinos pulmonares de los no pulmonares y demostró que el 96% de estos tumores, cuando son de origen pulmonar son positivos al TTF-1, mientras que solo 4 de 54 tumores de células redondas pequeñas extrapulmonares resultaron positivos a TTF-1(15).

En el heterogéneo grupo de los llamados Carcinomas de Células Grandes del Pulmón, se sabe desde hace muchos años que ellos pueden exhibir diferentes patrones de diferenciación, glandular, epidermoide, o neuroendocrina, y existen evidencias tanto ultraestructurales como inmunohistoquímicas (16,17,18). Uno de los principales avances de la inmunohistoquímica en este campo, ha sido el uso de queratinas de diferente peso molecular para diagnosticar diferentes tipos de carcinomas (6,19). Cuando se examinan las queratinas por la Tabla de Moll en los dos grupos I y II (20), las queratinas de alto peso molecular se pueden observar en las células basales y parabasales del epitelio bronquial y pueden ser reconocidas por el anticuerpo 34 Beta E12. La queratina 34 Beta E12, reconoce las queratinas de alto peso molecular 1,5,10 y 14 y en el aparato respiratorio inmunomarca las células de reserva de los bronquios por lo que ha resultado útil para identificar los tumores de células pequeñas y basaloides del pulmón (21). Ya hemos señalado que TTF-1 es positivo en los carcinomas neuroendocrinos (15), y la queratina 34 BetaE12 se ha usado igualmente para identificar componentes no neuroendocrinos en carcinomas neuroendocrinos de células grandes y carcinomas basaloides del pulmón (22). La positividad para TTF-1 en los tumores pulmonares de Células Grandes ha sido descrita en tumores primarios y metastáticos, aunque en un porcentaje menor que la conocida para los ADC del pulmón y para los carcinomas neuroendocrinos (23).

Entre los 40 casos estudiados en nuestro trabajo, seleccionamos un solo caso de carcinoma del pulmón con diferenciación neuroendocrina (# 025-04), simplemente para destacar el hecho de que estos tumores de células redondas pequeñas son positivos a TTF-1 y que esta situación, puede ser de alguna utilidad en casos de carcinomas indiferenciados metastáticos a ganglios en los cuales se sospeche el origen pulmonar de los mismos, como se demostró en otro de nuestros casos ( # 297-04 ). Al revisar los 40 casos, más de la mitad de ellos, 23, fueron positivos a TTF-1 (57%) con negatividad observada en 17 casos (43%.). Tres de los tumores positivos eran de origen tiroideo, lo cual obliga a estar atentos a esta eventualidad y a utilizar la Tiroglobulina de ser necesario para precisar entre un origen pulmonar o tiroideo con tumores positivos a TTF-1 ( Casos # 201-03, 907-03 y 488-04 ), especialmente esta situación debe plantearse en los carcinomas papilares. Debemos insistir en la necesidad de estudiar la presencia de TTF-1 siempre en casos de ADC papilar, para discriminar entre las MT de tiroides y las MT de ovario, del pulmón y/o eventualmente de mama. Se sabe que los ADC con micropapilas tienen peor pronóstico, tanto en la mama (24), como en el pulmón (25,26) o en el ovario (27). La descripción de un ADC papilar primario de pulmón, como lo demostramos en uno de nuestros casos ( # 283-04 ), coincide con lo descrito en el 74% de los tumores pulmonares, que pueden mostrar áreas papilares, pero también es sabido que las micropapilas no muestran un tallo conjuntivo fibrovascular y por lo tanto, éstas, con peor pronóstico, deben siempre diferenciarse de las verdaderas papilas (25,28).

En algunos casos de tumores pulmonares o de MT, positivas a TTF-1, las células neoplásicas mostraron atipias y cierto pleomorfismo, lo cual puede llegar a sugerir el diagnóstico de carcinosarcoma; en uno de ellos ( # 234-04 ) con positividad para la Vimentina, por lo que este diagnóstico se planteó en un tumor metastático a un ganglio supraclavicular. Debemos estar atentos a la escasa presencia de anticuerpos positivos en estos tumores, ya que la variante sarcomatosa del Mesotelioma maligno muestra una marcada disminución de los epitopes para la detección inmunohistoquímica de los mismos en el componente sarcomatoide (29). Por ello, es necesario en estos casos de tumores pleomóficos, evaluar todos los criterios clínicos y patológicos al estudiar los resultados del inmunomarcaje (30). En la clasificación de la OMS para los tumores del pulmón, estos tumores de aspecto pleomórfico se clasifican con las siglas CPSS y debe plantearse el estudio inmunohistoquímico por la posible confusión de los carcinomas sarcomatoides y los verdaderos sarcomas, con los carcinomas pleomórficos primarios o metastáticos. En todas estas situaciones, la presencia de TTF-1 y de la Queratina 7 fueron determinantes para hacer el diagnóstico y contribuyeron a darle apoyo a la teoría citogenética de la metaplasia para explicar el origen del cáncer pulmonar.

Finalmente, es interesante destacar algunos datos sobre los 17 tumores que resultaron negativos a TTF-1 y sobre la ayuda que la inmunohistoquímica ofreció para el diagnóstico de los mismos. Generalmente, la combinación de queratina 7 y 20, con otros anticuerpos como Antígeno Prostático Específico, Receptores de Estrógenos y de Progesterona, Antígeno Carcinoembrionario (CEA), Proteína S100, Calretinina, HEP y Tiroglobulina, sirvieron para proponer un sitio de origen del tumor primario diferente al pulmón o a la glándula tiroides. Uno de los casos presentados ( # 778-03 ) se apoya en lel porcentaje de casos de tumores pulmonares que resultan no obstante negativos a TTF-1 (23%) para plantear la posibilidad de un primario pulmonar a pesar de la negatividad para TTF-1. Algunos ejemplos de estas situaciones de difícil diagnóstico debieron apoyarse en los porcentajes que describen diversos trabajos de investigación para los sitios de tumor primario más frecuentes, y se muestran con fotografías de varios casos que presentamos por separado con los Resultados.