Reumatología
Expresión del ligando del receptor activador Nf-kB (Rankl) en los fibroblastos de la membrana sinovial de pacientes con artritis reumatoide
Fecha de recepción: 31/12/2000
Fecha de aceptación:
31/12/2000
En la Artritis Reumatoide(AR), los fibroblastos sinoviales activados juegan un papel importante,
tanto en la iniciación como en el progreso de la enfermedad. El co-cultivo de fibroblastos con
células mononucleares de sangre periférica, genera la diferenciación de estas últimas a células
semejantes a osteoclastos con capacidad reabsortiva. La regulación de la diferenciación y de la
actividad de estas células, es mediada principalmente por la molécula Receptor Activator of NF-κB
Ligand(RANKL) y se expresa en los fibroblastos reumatoideos. Sin embargo, no son conocidos los
estímulos que regulan la expresión de RANKL en los fibroblastos reumatoideos. El presente
artículo ofrece un estudio sobre el efecto de la estimulación de los FLS con interleucina1, factor de
crecimiento básico de fibroblastos, éster de forbol miristato acetato y vitamina D, sobre la expresión
del RANKL en fibroblastos obtenidos de pacientes con AR y Osteoarthritis(OA). Tanto los
fibroblastos de la sinovial de pacientes con AR como los fibroblastos de la sinovial de pacientes
con OA, expresaron la molécula RANKL. Sin embargo, esta expresión fue mayor en los fibroblastos
reumatoideos, a nivel basal, como luego de cultivar durante 48 horas en medio. Todos los
estímulos utilizados produjeron una inhibición en la expresión del RANKL, tanto de los FLS
reumatoideos como en los fibroblastos de la sinovial de pacientes con OA, siendo el efecto más
marcado el de la vitamina D.
Palabras Claves: Artritis reumatoide – RANKL – fibroblastos - osteoclastos.
Title
Expression Of Receptor Activator Of Nf-kB Ligand (Rankl) In Synovial Fibroblasts Obtained From Patients With Rheumatoid Arthritis
Abstract
The activation of synovial fibroblasts play an important role in initiation and progression of rheumatoid arthritis (RA).Co-cultures of fibroblasts and peripheral blood mononuclear cell promotes the differentiation of the latter to osteoclast-like cells with bone resorption capacity. The activity and differentation of these cells are mostly regulated by the receptor activator of NF-kB ligand molecule(RANKL) which is expressed by rheumatoid fibroblasts. However, the stimulus regulating the expression of RANKL on rheumatoid fibroblast is unknown. For that reason we isolated fibroblasts obtained from patients with RA or Osteoarthritis (OA) and sexamined the effect of interleukin1, basicfibroblast growth factor, phorbol myristate acetate and vitamin D on RANKL expression. Both, fibroblasts from AR and OA patients expressed the RANKL molecule, the expression being more prominent in rheumatoid fibroblasts. All kinds of stimulus used produced inhibition of the RANKL expression in RA and OA fibroblasts, the effect being more striking with vitamin D.
Key Word
Rheumatoid Arthritis - RANKL - Fibroblast - Osteoclast.
Introducción
La Artritis Reumatoidea(AR) es una enfermedad crónica, que destruye cartílago y hueso de las articulaciones.(1) Asimismo, es la artritis inflamatoria más común y afecta aproximadamente al 1% de la población general. Histopatológicamente, se caracteriza por hiperplasia de la íntima sinovial; presencia de una densa microvasculatura; infiltración de células mononucleares, principalmente células T y macrófagos; y formación de folículos linfoides.(1,2)
En la AR, además de los macrófagos y las células T, los fibroblastos sinoviales activados juegan un papel importante, tanto en la iniciación como en el progreso de la enfermedad.(3) Observaciones en este tipo de artritis, establecieron que los sinoviocitos tipo fibroblastos de la íntima sinovial diferían, tanto de los fibroblastos de la sinovial normal, como de aquellos encontrados en las capas más profundas de la sinovial reumatoide. Esto, por mostrar evidencias de activación incrementada, que resulta en un comportamiento agresivo e invasivo en el pannus.(4)
Las características más prominentes de los fibroblastos reumatoideos activados, son su crecimiento independiente de anclaje, es decir, su capacidad de crecer in vitro en medios semisólidos como el agar; su habilidad para unirse a la matriz extracelular; y su capacidad de invadir profundamente al cartílago articular.
Evidencias crecientes sugieren que la activación de los fibroblastos reumatoideos, a veces llamada transformación parcial, constituye una alteración intrínseca estable, que es mantenida aún en ausencia de citocinas proinflamatorias.(5)
El co-cultivo de fibroblastos con células mononucleares de sangre periférica, genera la diferenciación de estas últimas a células semejantes a osteoclastos con capacidad reabsortiva, efecto que es inhibido por la Osteoprotegerina(OPG).(6,8) Esta molécula es estructuralmente diferente a Receptor Activator of NF-kB Ligand(RANKL), no contiene el dominio transmembrana. Además, representa una forma secretada del receptor del TNF, y se une al RANKL, impidiendo su efecto inductor en la diferenciación de osteoclastos.(9,10)
El OPG contiene cuatro dominios ricos en cisteina y dos regiones homólogas a los dominios de muerte, que en inglés se denominan Death Domain Homologous (DDH). La región DDH muestran características similares a los dominios de muerte de los receptores p55, Fas, DR3 y TRAIL, los cuales median la señal apoptótica. Los dominios ricos en cisteina del OPG, pero no los DDH, son esenciales para inducir actividad biológica in vitro.(11)
El OPG puede existir como monómero o dímero como resultado de la formación de puentes disulfuro a nivel del residuo Cys400. La substitución de Cys400 por Ser, no afecta la actividad inhibitoria de OPG, sugiriendo que la dimerización no es necesaria para su actividad biológica.(11)
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