Anatomía Patológica
Sarcoma Epitelioide: estudio histológico e inmunohistoquímico de siete casos
Discusión
El Sarcoma Epitelioide (SE) es un tumor que expresa marcadores epiteliales como el antígeno de Membrana Epitelial (EMA) y queratinas, pero igualmente expresa Vimentina y sus células muestran características que recuerdan a los fibroblastos y los miofibroblastos. La apariencia epitelioide de esta neoplasia se debe a la presencia de cadherinas en su membrana citoplasmática. Es un hecho conocido que la transfección de N y E cadherinas a células fusiformes de sarcomas murinos les confiere una apariencia epitelioide e igualmente se sabe del efecto de la presencia de cadherinas en los tumores malignos de los nervios periféricos de aspecto epitelioide, en lo nevus melanocíticos, y en los linfomas anaplásicos cuando adquieren el fenotipo epitelioide ( 6,7 ).
Estudios sobre la presencia de cadherinas en el SE han logrado demostrar que este tumor poseen un fenotipo epitelial incompleto con fallas en la E-cadherina y que muestra VE-cadherinas las cuales se observan tanto en células mesenquimáticas como en las epiteliales ( 8 ). Existe una alteración genética que parecía ser específica del tumor rabdoide maligno (TRM), una alteración en el gen hSNF5/INI1 (SMARCB1) ubicada en el brazo largo del cromosoma 22, la cual, recientemente, también se ha demostrado en el SE de tipo proximal ( 9 ). Este hallazgo lleva de nuevo a relacionar como de un origen común a estos dos tumores con fenotipo epitelioide y rabdoide.
Igualmente se ha demostrado la expresión de dysadherina en el SE; la dysadherina es una glicoproteína de membrana que actúa frenando la acción de la E-cadherina y se cree puede promover las metástasis; al ser examinada en 72 casos de SE se demostró un aumento de la expresión de dysadherina en el 71% de los SE proximales y en el 36% de los SE distales ( 10 ).
El hallazgo de la expresión de esta glicoproteína ha sugerido un incremento en la motilidad y supuestamente en la agresividad de las células de SE, por lo que se ha planteado que esto implicaría un peor pronóstico, y no obstante, hay indicios de que el comportamiento biológico del SE, parece depender más de la regulación del ciclo celular a través del gen hSNF5/INI1 ( 9,10 ) que de la expresión de sus moléculas de superficie.
En realidad no se han determinado alteraciones cromosómicas específicas en el SE pero se han detectado varios casos con anormalidades en el brazo largo del cromosoma 22 ( 11 ) y en algunos casos de SE estudiados por hibridación genómica comparada, en el 53% se han detectado cambios en el número de copias de ADN hasta en seis diferentes sitios del genoma con ganancias en 11q13 en cinco casos y en 1q21-q23 en cuatro casos. Estos hallazgos se han relacionado con la expresión del gen de la ciclina D1 localizado en 11q13, la cual fue detectada por immunohistoquímica en nueve de 15 casos de SE ( 12 ).
Fli-1 es una proteína miembro de la familia ETs que agrupa los factores de transcripción que regulan la expresión génica de las células durante su crecimiento y desarrollo. Fli-1 se fusiona con el gen del sarcoma de Ewing que posee una translocación específica y se produce la proteína de fusión EWS-Fli-1 con buenos resultados para precisar el fenotipo vascular que los conocidos CD31, CD34 y el Factor VIII de von Willebrand ( 13 ). De tal modo que Fli-1 como factor de transcripción detectable por inmunohistoquímica, se ha considerado un buen marcador nuclear para demostrar diferenciación endotelial.
Se ha descrito positividad para la proteína Fli-1 tanto en el sarcoma de Ewing como en tumores vasculares ( 14 ) y también se ha señalado que la presencia de CD31 y CD34 en las células del SE, favorece una posible diferenciación endotelial, pero aunque la positividad para CD31 se ha descrito tan solo ocasionalmente, la negatividad para el FLI 1 fue considerada irrelevante para considerar un origen endotelial para el SE ( 5 ). No obstante, en un estudio reciente ( 15 ), se observó actividad de FLi-1 como en el caso de SE recidivante que presentamos en este trabajo, donde demostramos inmunohistoquímicamente la presencia de este factor de transcripción nuclear.
Otros tumores epitelioides como los linfomas anaplásicos, el hemangioendotelioma epitelioide, los Schwannomas y los angiosarcomas epitelioides, así como el Sarcoma de Células Claras o Melanoma de Partes Blandas, deben considerarse en el diagnóstico diferencial del SE, sobretodo en niños y en jóvenes. No debe confundirse el SE con los tumores desmoplásicos de células redondas y los rabdomiosarcomas en los cuales pueden verse células con características rabdoides, sin embargo, el examen con anticuerpos anti actina, Myo-D y miogenina, son importantes para el diagnóstico ( 16 ).
La presencia de células rabdoides en algunos tumores malignos de partes blandas como el sarcoma sinovial, el leiomiosarcoma y el condrosarcoma mixoide extraesquelético se ha asociado con un peor pronóstico en la evolución de estas neoplasias ( 17-23 ). Quizá uno de los diagnósticos diferenciales importantes, sobretodo cuando el SE muestra células rabdoides es con el tumor TRM, una neoplasia de partes blandas descrita en la infancia, la cual se ve en localizaciones axiales en el cuello y en regiones paraespinales. EL TMR extrarenal se ha descrito también en el hígado, la piel y en el cerebro ( 24-27 ).
El sarcoma epitelioide debe diferenciarse de los carcinomas indiferenciados. En realidad se sabe que células rabdoides se pueden ver en diversos tumores epiteliales, como en adenocarcinomas del estómago, del pulmón y de los riñones ( 28-37 ). El hallazgo de positividad para CA125 también ha sido descrito recientemente en el SE proximal ( 38-39 ). EL SE proximal puede ser positivo a CD34 ( 8, 40,41 ) y a la β-catenina ( 42 ), no así el TRM. Sur y Nayler describieron el SE proximal como un tumor en etapa de transición hacia una morfología más agresiva e insistieron en diferenciar este tumor del TRM, de melanomas, del Rabdomiosarcoma Epitelioide, de carcinomas indiferenciados y del Tumor Maligno de la Vaina de los Nervios Periféricos ( 43 ).
La negatividad para S100, HMB45 y desmina descartan algunos de los diagnósticos de otros sarcomas señalados, sin embargo, por la positividad para vimentina, EMA, las queratinas y CD34,y por las alteraciones genéticas que comparten con el TMR, se ha propuesto también que el SE proximal puede ser una variante de esta neoplasia ( 9 ). En ocasiones, las células de los mesoteliomas pueden mostrar características rabdoides y con fundirse con SE tipo proximal, sobretodo si se observan lesiones en el peritoneo y la región perineal, en estos casos la coexpresión de vimentina y citoqueratina es común a ambos tumores y en los SE también puede expresarse la queratina 5/6, no así el WT-1 ( 44,45 ).
El último caso de nuestra serie es un SE recidivante. La propensión a recurrir localmente del SE es poco conocida. Un estudio de 37 casos realizado el año 2000 en Gran Bretaña ( 4 ) demostró que en 21 años de seguimiento, el 51.3% de los pacientes habían sobrevivido a pesar de recurrencias locales de 35% en 5 años y un 23% de MT ganglionares en el mismo período. En 2003, Billings SD, Folpe AL y Sharon Weiss ( 5 ) describieron en el material del Instituto de las Fuerzas Armadas de los Estados Unidos (AFIP) una variedad denominada SE-como-hemangioendotelioma, con menos de 5 mitosis por 50 campos de mayor aumento y presencia de FLI-1.
Este tipo de SE se consideró una variedad de malignidad intermedia y se corresponde con el SE recidivante descrito en nuestro trabajo. Recientemente, en diciembre del año pasado, Smith MEF y colaboradores en Gran Bretaña ( 7 ) proponen, tras examinar con inmunohistoquímica 9 casos de SE y 5 meningiomas, que Fl-1 y EMA señalan una diferenciación perineural del SE la cual es semejante a la que se ve en los meningiomas (EMA, VIM, Fli1, CD34). Curiosamente nuestro caso de SE recidivante muestra características semejantes con positividad para Fli-1.
Treinta y seis años después de que Enzinger publicara su artículo sobre el SE (1970) y que más tarde expandiera sus observaciones (1985)( 1,2 ), el SE sigue siendo una entidad clínica y patológicamente específica, de curso indolente, pero agresiva sin que haya sido posible hasta ahora determinar su histogénesis ( 11 ). Los casos que presentamos en este estudio, esperamos hayan servido para revisar el estado actual del conocimiento sobre esta neoplasia. |
