En el campo de la medicina, en las últimas décadas ha emergido un desarrollo vertiginoso e impresionante en la aplicación de la genética en el contexto de la medicina oncológica orientada al estudio citogenético de las neoplasias. El cáncer se desarrolla a partir de la acumulación y selección sucesiva de alteraciones genéticas y epigenéticas, es por ende que la citogenética del cáncer, se ha especializado en la identificación de los cambios numéricos y estructurales de los cromosomas en diferentes neoplasias humanas. Hasta el presente las leucemias son las más estudiadas, pero también se han identificado numerosas alteraciones cromosómicas en linfomas, tumores sólidos y blandos, tanto malignos como benignos, la mayoría de ellas muy complejas ⁽¹⁾. Un avance significativo se obtuvo cuando pudo establecerse que en todas las translocaciones antes referidas, el rearreglo cromosómico implica la reubicación de un oncogén, que pasa de un sitio donde se encuentra reprimido a otro de transcripción y síntesis activa. Este mecanismo explica la amplificación de las secuencias oncogénicas ⁽¹⁾.

El cáncer de pulmón es el resultado final de la acción de múltiples factores que lesionan el epitelio bronquial y representa el tipo tumoral más importante en cuanto a mortalidad en el mundo occidental. El principal agente ambiental implicado en la carcinogénesis pulmonar es el tabaco. Este agente es responsable del 90% de los casos en varones y del 55-80% de los casos entre las mujeres, en los países de mayor incidencia ⁽¹⁾. El 90% de los pacientes fallece dentro de los primeros cinco años después del diagnóstico, lo cual implica que sea la principal causa de muerte por cáncer ^(1,2).

En los actuales momentos, se ha establecido que el cáncer de pulmón se desarrolla como consecuencia de la acumulación de múltiples alteraciones moleculares que afectan a secuencias génicas que codifican proteínas relacionadas con el control de la proliferación celular, la diferenciación y la apoptosis ⁽²⁾. Todos estos cambios son el resultado de un proceso de cambios histopatológicos progresivos y escalonados, como resultado de la acción carcinogénica del tabaco. En individuos fumadores, se ha observado que las células del epitelio pulmonar están siendo agredidas constantemente por la acción de los compuestos carcinógenos que contiene el tabaco, los cuales producen las alteraciones genéticas y los consecuentes cambios en los niveles de ciertos mRNAs y proteínas, diferenciando las células normales de las tumorales. Surge así el concepto de “campo de cancerización”: ataque difuso a un órgano como resultados de la exposición mantenida a un cancerígeno ^(2,3).

En las primeras etapas de cáncer se dan un acúmulo de alteraciones en determinados genes, que provocan una pérdida de control en el mecanismo de crecimiento celular que conduce a una proliferación clonal de poblaciones celulares anormales. Estas alteraciones afectan a diferentes tipos de genes: protooncogenes, genes supresores y genes reparadores del ADN ⁽¹⁾. Todas estas alteraciones hacen que la célula neoplásica adquiera características que la diferencian de la normal, adquiriendo las llamadas marcas o rasgos moleculares del cáncer de pulmón (Distintivos del Cáncer) como son: a) inestabilidad genómica, b) insensibilidad frente a señales linfoproliferativas, c) autonomía frente a señales de crecimiento, d) resistencia a la apoptosis, e) potencial ilimitado de replicación, f) capacidad de invasión y metástasis, g) otro rasgo que se ha ido conociendo cada vez mejor es la capacidad para inducir la angiogénesis. Este daño molecular implica de forma predominante a determinadas regiones cromosómicas (3p, 9p, 8p, 17p) en las que están localizados genes supresores tumorales ^(2,3,4). Los cambios moleculares más estudiados quedan reflejados en la Tabla 1.

Idénticas lesiones genéticas se han descrito en el epitelio bronquial de individuos fumadores sin evidencia histológica de cáncer. En pacientes con cáncer de pulmón las alteraciones genéticas presentes en el ADN tumoral obtenido del suero o plasma se correlacionan de forma fidedigna con las presentes en el tejido tumoral, facilitando los estudios genéticos en estos pacientes. El cáncer de pulmón en fumadores con frecuencia presenta una mutación puntual típica aunque no específica, caracterizada por cambio de Guanina-Citosina a Adenina-Timina en la secuencia del cromosoma p53, debido con mayor probabilidad al daño en el ADN secundario al benzopireno, que es uno de los carcinógenos más importante de los cigarrillos ^(5,6).

Por otro lado, la exposición en fumadores a otros agentes carcinogénicos como el asbesto (presente en el amianto), también aumenta el riesgo de desarrollar cáncer de pulmón ⁽⁷⁾.  

La pérdida del brazo corto del cromosoma 3, es una de las alteraciones cromosómicas más frecuentes en el cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) es observado en el 90% de los casos. Producto del daño en el ADN inducido por el hábito de fumar tabaco y la edad temprana, parecen inducir la pérdida del brazo corto del cromosoma 3.

Las mutaciones K-ras, los genes RAS se expresan en prácticamente todas las células de los mamíferos, y se cree que regulan vías de transducción de señales que controlan el crecimiento celular. Las mutaciones en K-ras son activadoras y se presentan principalmente en el adenocarcinoma y podrían asociarse con un peor pronóstico. Las mutaciones en K-ras (mutaciones puntuales en los codones 12, 13 o 61) producen un cambio que impide que la proteína Ras adquiera su forma inactiva y transmite la señal de división celular al núcleo, independientemente de la presencia de factores de crecimiento.

En 2004 ^(8,9), dos grupos de investigadores independientes describieron simultáneamente la existencia de mutaciones somáticas de EGFR en el dominio tirosina quinasa del gen en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas. De forma similar a K-ras, las mutaciones de EGFR se presentan casi exclusivamente en los adenocarcinoma.

La proteína p53, en condiciones normales cuando existe un mal funcionamiento de procesos celulares importantes, la célula se autodestruye (apoptosis o muerte celular programada). En el caso de las células malignas, la principal molécula que confiere resistencia a la apoptosis es p53. El gen de la proteína p53 se localiza en el brazo corto del cromosoma 17. La proteína reconoce el daño que se produce en el ADN y provoca distintas respuestas, entre ellas, la parada del ciclo celular para permitir la reparación del ADN; esto ha conducido a que p53 se conozca como el “guardián del genoma”. Sin embargo, cuando el daño es excesivo y la célula no puede repararlo, p53 induce la apoptosis para que la célula no siga dividiéndose con estas alteraciones genéticas. Se han detectado mutaciones de p53 en aproximadamente un 50% de los tumores malignos y son más frecuentes en aquellos relacionados con la exposición al tabaco ^(10,11,12).

Otra de las propiedades de las células malignas es la resistencia a la inhibición del crecimiento celular. Existen dos proteínas que ejercen un papel clave en esta función y que están alteradas genéticamente en el cáncer de pulmón: p16 y Rb. Estas proteínas en circunstancias normales; inhiben la división celular. Cuando p16 o Rb están alterados, la célula es incapaz de responder a las señales que le indican que debe frenar la división celular ⁽¹³⁾.

Recientemente, por primera vez en esta neoplasia, Soda y col, 2007 ⁽¹⁴⁾, encontraron una pequeña inversión en el brazo corto del cromosoma 2 (2p21-23), que implica la fusión de dos genes: el gen de la proteína 4 asociada al microtúbulo de equinodermo (EML, por sus siglas en inglés) y el gen de la cinasa del linfoma anaplásico (ALK). La fusión EML4-ALK estuvo presente en cerca de 7% de los pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas.

En consecuencia el cáncer de pulmón es una enfermedad compleja y un gran número de cambios o alteraciones genéticas están implicados en su desarrollo. Es por ello que el proceso de oncogénesis involucra múltiples pasos, que se traducen finalmente en cambios genotípicos y fenotípicos, estos cambios genéticos incluyen mutaciones de los genes supresores de los tumores, alteración de la expresión de protooncogenes, de los factores de crecimiento, y de genes que facilitan el desarrollo de las metástasis.

La importancia del estudio y el objetivo de la investigación llevada a cabo, es que la patología molecular en el cáncer de pulmón, radica en que esta va dirigida fundamentalmente a la identificación de marcadores genéticos relacionados con la progresión tumoral, que puedan desempeñar un rol como factor pronóstico útil en el establecimiento de protocolos para la detección precoz y poder encauzar la posible quimioprevención y/o posibles vías de terapia genética. Por último, el conocimiento de la secuencia de cambios genéticos involucrados en el desarrollo del proceso tumoral broncogénico se piensa que permitirá, en un futuro próximo, llevar a cabo un diagnóstico temprano de la enfermedad y la identificación de individuos de alto riesgo.