El cáncer comprende un grupo de enfermedades multifactoriales caracterizadas por proliferación autónoma de
células neoplásicas que tienen varias alteraciones, incluyendo mutaciones e
inestabilidad genética. Se han identificado condiciones poligénicas y
poliepigénicas; estas últimas probablemente inducidas por ciertos estilos de
vida y exposiciones ambientales. Diferentes alteraciones genéticas que
participan en el desarrollo y progresión del cáncer incluyen deleciones,
amplificaciones, mutaciones puntuales del ADN y rearreglos cromosómicos (16,
17, 18). El cáncer
de pulmón (CP) es la principal causa neoplásica de muerte en el mundo y una de
las enfermedades de origen respiratorio que causa más mortalidad. Se prevé un
incremento de la tendencia del CP hasta el 2030 (16), de ahí la
importancia de la intensificación de las medidas de control del tabaquismo,
principal factor de riesgo. Aunque en las últimas décadas se observan algunas
variaciones en la epidemiología del cáncer, como la distribución por sexo, edad
y estirpe histológica, otros aspectos, como la presentación clínica, actitud
terapéutica, riesgos quirúrgicos, tiempos de espera y supervivencia global han
mejorado mínimamente, a pesar de los continuos avances con técnicas diagnósticas
más precisas, nuevos protocolos de tratamiento y conocimientos en la biología
del tumor.
Existe una susceptibilidad
genética para presentar esta enfermedad, que puede presentarse en líneas
celulares germinales y ser transmitida hereditariamente, o puede aparecer de
novo por azar, por mutaciones esporádicas, favoreciendo la enfermedad
solo en el individuo portador y no en sus descendientes. Si la susceptibilidad
genética es heredada, se podrían implementar medidas de seguimiento en familiares
que la presentasen. Si es esporádica, las mutaciones podrían detectarse de
forma rentable con screening
en población de riesgo (18,19).
Los avances en la
tecnología genómica han permitido caracterizar las alteraciones moleculares que
sirven de biomarcadores en el cáncer de pulmón de
células no pequeñas (CPCNP). El descubrimiento de la sobreexpresión y
amplificación del receptor del factor de crecimiento epidérmico (su siglas en ingles EGFR) y de mutaciones somáticas en el dominio tirosina cinasa del EGFR
en el cáncer de pulmón de células no pequeñas
ha facilitado la aplicación clínica de inhibidores tirosina cinasa del EGFR, en los
estudios genotipificación en cáncer de pulmón de células no pequeñas
llevados a cabo (1).
Se han documentado
ampliamente las alteraciones cromosómicas en pacientes con cáncer. El análisis molecular
ha demostrado que las células del cáncer de pulmón han acumulado una serie de
alteraciones genéticas, necesitándose quizás 10 o más de dichos sucesos para el
desarrollo del cáncer de pulmón. La multiplicidad de lesiones genéticas da
lugar a la esperanza de la detección molecular precoz de las lesiones pre neoplásicas
(hiperplasia, displasia, carcinoma in situ), así como de las lesiones invasivas
cancerígenas tempranas, mediante la identificación de unos pocos sucesos
genéticos claves (2). La
investigación de las alteraciones cromosómicas en las neoplasias ha permitido
importantes avances en el conocimiento del fenómeno de la transformación
maligna y ha conducido al descubrimiento de alteraciones citogénicas útiles en
el diagnóstico y el establecimiento del pronóstico en las leucemias, los
linfomas y los tumores sólidos, haciendo posible vislumbrar perspectivas
alentadoras para la prevención y el tratamiento del cáncer 16.
El proceso de
carcinogénesis se basa en la acumulación de alteraciones en genes esenciales
para el crecimiento y división celular. En individuos fumadores, las células
del epitelio pulmonar están siendo agredidas constantemente por la acción de
los compuestos carcinógenos que contiene el tabaco (tales como benzopireno y
nitrosaminas) las cuales producen las alteraciones genéticas y los consecuentes
cambios en los niveles de ciertos mRNAs y proteínas, diferenciando a las
células normales de las tumorales. Esto produce una
selección de células clonales con capacidad de
crecimiento ilimitada. Las lesiones moleculares
ocurren en un epitelio de apariencia normal en todo el tracto respiratorio, son
múltiples, pueden progresar con diferentes índices y preceden a las
alteraciones bronquiales pre neoplásicas (metaplasia en fumadores, displasia y
carcinoma in situ) y a las alveolares (displasia alveolar atípica). Esto
constituye el proceso de cancerización.
Por ahora, ninguno de los
biomarcadores que se han estudiado en cáncer de pulmón ha sido validado en
series suficientemente numerosas de pacientes. Sin embargo los resultados
preliminares son alentadores; es de esperar que los nuevos hallazgos permitan
disponer de herramientas eficaces para una detección más precoz del carcinoma
pulmonar. El desarrollo de nuevos biomarcadores puede complementar la eficacia
de las estrategias radiológicas para la detección precoz, lo cual reduce la
mortalidad por cáncer de pulmón, se habrá dado un paso de gigante en la batalla
contra la epidemia de cáncer de pulmón que está viviendo la sociedad occidental
desde mediados del siglo XX.
En investigaciones como la de Mitelman y Levan en 1981 (17), en una revisión de
1.871 casos en diferentes tipos de tumores en general, concluyeron que por lo
menos 15 de los 24 cromosomas humanos, presentan alteraciones directamente
comprometidas con la génesis de diferentes neoplasias humanas. Cinco años
después Mitelman (18), en un estudio de 5.345 casos informó 77
alteraciones cromosómicas diferentes observadas en todos los cromosomas
humanos, excepto los sexuales. De estos casos se concluyó que determinados
segmentos cromosómicos contienen genes que activan los mecanismos iniciales del
tumor. Dichos genes se conocen como protooncogenes, genes supresores
de tumores y genes reguladores del ciclo celular; todos ellos se encuentran
distribuidos en los diferentes cromosomas humanos y tienen una relación directa
con el cáncer. Las investigaciones llevadas a cabo sobre las alteraciones
citogenéticas tanto moleculares y/o estructurales son pocas o casi ninguna las
experiencias reportadas, sin embargo nuestra investigación fue bastante significativa
debido a que el 60% de las muestra estudiadas dieron alteraciones
cito-moleculares tanto numéricas en el rango de 86,6% de los casos, como
estructurales en el 13,3% de las muestras.
Conclusiones: Las
mutaciones en el ADN suelen ser hereditarias o esporádicas y presentarse en
todos los tejidos celulares o sólo en el tejido con células neoplásicas. Estas
mutaciones pueden ser por sustitución, adición o deleción y éstas alteran el
funcionamiento celular induciendo la transformación, es por ello la importancia de establecer un modelo de carcinogénesis en el
carcinoma de pulmón de células no pequeñas, a pesar de que aún no están claros
los mecanismos de inducción y progresión tumoral. La
ampliación en los últimos años en el conocimiento de todas estas alteraciones cito-moleculares,
sólo representa la punta del iceberg contribuye a conocer los mecanismos
celulares que llevan al desarrollo del cáncer en todas sus formas, las nuevas
estrategias en el diagnóstico precoz en individuos de alto riesgo, además de la
posibilidad de identificar a individuos con susceptibilidad de padecer cáncer
de pulmón. Y abre el camino para el descubrimiento de agentes antineoplásicos
efectivos.
El futuro
en el uso de los biomarcadores en el
cáncer de pulmón de células no pequeñas, es
prometedor en la medida que se profundice en el conocimiento de estos agentes y
se aprovechen las ventajas de éstos, ya sea solos o en combinaciones.
