Se sabe que existen más de un centenar de subtipos de este virus y que de ellos, al menos 20 son capaces de provocar alteraciones del epitelio cervical. Se ha acordado dividir los subtipos de VPH en dos categorías, de bajo y de alto riesgo; los subtipos 6 y 11 son de riesgo bajo, y los subtipos 16 y 18 son conocidos como VPH de alto riesgo (6). Se sabe que el VPH es un virus ADN de doble cadena circular con 6 genes tempranos (E) que regulan la replicación viral y 2 genes tardíos (L). También se sabe que en los oncogenes E6 y E7 presentes en el genoma del VPH reside la potencialidad neoplásica de los diferentes subtipos virales. Las oncoproteínas que codifican estos genes E6 y E7 se unen a proteínas reguladoras del huésped, especialmente, a proteínas de genes supresores de tumores, como la p53, que es degradada por E6 y a la proteína del gen del retinoblastoma ( Rb ) cuya fosforilación es inactivada por E7. En la actualidad se sabe que las infecciones con ciertos tipos de virus papilomas, como el 16, 18, 31, 33, 35 y 45 son necesarias para que las lesiones de NIC progresen hacia el carcinoma del cuello uterino ( 34, 35 ) y no obstante, para que las células infectadas se transformen tienen que producirse cambios genéticos muy puntuales ( 36,37 ). Utilizando CGH en biopsias, se sabe que la anormalidad más frecuente en el CC es la ganancia de 1q y 3q y, como ya señalamos, estos cambios son simultáneos a la LOH en más de 11 brazos de distintos cromosomas (38). Hallazgos comentados ( 27 ) y estudios más recientes, coinciden en señalar por CGH, que las ganancias del brazo largo del cromosoma 3 ( 3q) es la aberración más consistentemente detectada en el 10 al 35% de las lesiones preinvasivas y en el 72 al 90% de los carcinomas cervicales, se pueden demostrar que las alteraciones se dan en los sitios del epitelio cervical donde se encuentran integrados los tipos de VPH de alto riesgo( 14 ). Otros investigadores además de pérdidas de los brazos del cromosoma 3p (23,25) han señalado alteraciones en 4p y 4q desde un 40 a 90% en casos de carcinoma cervical invasivo (39, 40) y recientemente se ha señalado la predominancia de 4q34-q35 y de 4q25-q26 en los carcinomas invasivos del cervix sobre 4p15.3 cuyas pérdidas allélicas son más evidentes en los adenocarcinomas (41). Algunos estudios también han demostrado como tempranamente se produce en el CC la pérdida de genes en el cromosoma 10, en particular en su brazo largo (10q) (42). Con FISH y SKY se han descrito en cultivos celulares los puntos de ruptura que provocan la translocación en 10q tanto en 10p11.2 en células cultivadas CamCell3 y CaSki, como en 10q11.2 en células Cam Cell4 y SiHa ( 43 ). Si regresamos a los cromosomas 1 y 3 que son los más afectados en el CC, vemos que los estudios de las alteraciones del cromosoma 1 han demostrado como en las lesiones de NIC1 cuando aparecen tetraploidías de este cromosoma es porque están las células del epitelio infectadas con VPH de alto riesgo (44), lo cual sugirió a los autores que la inestabilidad cromosómica debe ser un mecanismo relacionado con el tipo de VPH, de bajo o de alto riesgo. Esta hipótesis se apoya en el hecho comprobado, que son las oncoproteínas E6 y E7 de los VPH de alto riesgo las que más se relacionan con p53 y con el gen del retinoblastoma (Rb) los cuales llevan a la hiperproliferación, inmortalización e inestabilidad genética del epitelio cervical, y conducen a la malignización si se comparan con las de los tipos de VPH de bajo riesgo ( 45 ). Precisamente el efecto de la inactivación en los genes del epitelio cervical se ha investigado a través de la expresión de p16, una proteína que se sobreexpresa al producirse la inactivación de Rb por la proteína E7 del VPH. Hoy en día se considera que p16, la Ciclina D1 y Ki 67 pueden ser marcadores biológicos complementarios que ayudan a examinar la relación de VPH con la capacidad de invasión inicial del CC. Utilizando la inmunohistoquímica hemos investigado sobre esta situación en el CC y algunos resultados previos han sido remitidos a eventos internacionales. En trabajos de investigación en curso, estamos planteando el papel que pueden jugar las glicoproteinas de membrana en y p16 en el comportamiento biológico del epitelio cervical.

Como una conclusión de todos estos hallazgos, es evidente que las alteraciones de los genes supresores de tumores en el CC preceden los eventos de aparición de clonas transformadas y la progresión de las mismas. Todo parece señalar que el examen de aspectos relacionados con la genética del carcinoma cervical en sus etapas iniciales y sus relaciones con la infección por el VPH debe ser abordado utilizando técnicas de Biología Molecular. Este artículo de revisión realizado con la colaboración de nuestro equipo de investigación, tiene como objetivo llamar la atención sobre la necesidad de hacer investigación en oncopatología orientando los esfuerzos hacia la aplicación de los recursos tecnológicos modernos más adecuados para el estudio de nuestros graves problemas de salud pública.