La característica más relevante de la DM2 es la resistencia a la insulina, una condición en la cual, las células que normalmente responden a la hormona, dejan de hacerlo adecuadamente ⁽¹³⁾. Esta deficiencia en la respuesta a la insulina es causada por diferentes alteraciones, incluyendo mutaciones y/o modificaciones postraduccionales de IR, IRS o de los efectores moleculares de la cadena de señalización de la hormona. Las alteraciones más comunes que condicionan resistencia a la insulina son: disminución en la cantidad y/o en la actividad catalítica de IR, un aumento en el estado de fosforilación en serina/treonina de IR y/o IRS, aumento de la actividad enzimática de fosfatasas de tirosinas fosforiladas, fundamentalmente PTP 1B, las cuales actúan defosforilando e inactivando IR e IRS, disminución de la actividad de quinasa de PI3K y Akt/PKB y defectos en la expresión y/o función del GLUT4 ⁽¹⁴⁾. Las alteraciones antes descritas condicionan que los tejidos adiposo y muscular capten menos glucosa y se produzca disfunción metabólica en los mismos.

Un aspecto fundamental de la resistencia a la insulina lo constituye la fosforilación de los IRS en restos de serina y treonina ⁽¹⁵⁾ con lo cual se disminuye su fosforilación en tirosina y en consecuencia se reduce su interacción con PI3K, esto a su vez condiciona que se reduzca la fosforilación y consecuente activación de Akt/PKB. Además se ha reportado que la fosforilación de los IRS en restos de serina y treonina aumenta la velocidad de su degradación. Varios agentes tales como: citoquinas pro-inflamatorias, ácidos grasos saturados, algunos aminoácidos, endotelina 1, angiotensina II y el hiperinsulinismo ^(16-18) estimulan la actividad de varias quinasas, tales como: varias isoformas de PKC, quinasa N terminal (JNK por sus siglas en inglés), mTOR, proteína quinasa ribosomal de 70 KDa S6 (p70 KDa S6K por sus siglas en inglés), proteína quinasa A (PKA por sus siglas en inglés) y MAPK las cuales fosforilan en restos de serina y treonina a los IRS ⁽¹⁹⁾. Las alteraciones antes descritas son suficientes para condicionar intolerancia a la glucosa, la cual puede progresar hasta DM2, especialmente si las células β pancreáticas son incapaces de producir una hiperinsulinemia compensatoria ⁽²⁰⁾.

Por otro lado, el incremento en el metabolismo de ácidos grasos saturados condiciona un aumento en la producción de ceramidas (ácido graso unido a esfingosina), las cuales estimulan la actividad de la PP2A y ésta última desfosforila varias proteínas, entre las mismas destaca Akt/PKB ⁽²¹⁾, la cual se inactiva interfiriendo en una de las vías de señalización de la insulina (Figura 1 y 2).