La función del óxido nítrico como neurotransmisor, fue primero comprobada en el cerebro (Garthwaite and Garthwaite, 1987). Estas observaciones partieron de que el glutamato y el óxido nítrico estimulan la formación de GMP cíclico en el cerebro, y que la arginina también eleva los niveles de óxido nítrico, bajo ciertas condiciones. La función del óxido nítrico como neurotransmisor en el sistema nervioso central se mantiene desconocida, pero una posible hipótesis ha sido que el óxido nítrico modula la potenciación a largo plazo en el control del aprendizaje y la memoria (Moncada et al., 1991). El lado negativo del óxido nítrico es que su producción excesiva en el cerebro, estimulada por glutamato, puede causar serias lesiones en el tejido en regiones especializadas de dicha parte del cuerpo (Garthwaite and Garthwaite, 1987). Más aún, la producción excesiva de óxido nítrico, en proximidad a oligodendrocitos, puede causar la inhibición de la formación de mielina y quizás esclerosis múltiple (Merrill et al., 1993). Se ha recogido evidencia de que el óxido nítrico es un importante transmisor de neuronas no adrenégicas - no colinérgicas (NANC), las cuales inervan el músculo liso en varios tejidos, tales como vías aéreas, tracto gastrointestinal y el tracto genitourinario (Moncada et al., 1991).

Exploramos la posibilidad de que el óxido nítrico puede ser el neurotransmisor principal en la mediación de la erección del pene. La razón para llevar a cabo este proyecto era que antes de 1990 el mecanismo fisiológico, mediante el cual la estimulación nerviosa promueve la estimulación eréctil, era desconocido. Lo que se creía, era que la excitación del sistema nervioso parasimpático causaba respuestas eréctiles mediadas por acetilcolina. La respuesta eréctil consiste en una relajación, mediada por neuronas del músculo liso vascular y no vascular, asociada con la disposición cavernosa, trabecular o sinusoidal de las arteriolas del cuerpo cavernoso. El problema que presenta esta hipótesis, para farmacólogos y fisiólogos, es que el neurotransmisor colinérgico, acetilcolina, no puede relajar músculo liso no vascular, y relaja el músculo liso vascular, sólo por mecanismos endotelio dependientes. Se veía como poco probable que la acetilcolina, un compuesto de amonio cuaternario - altamente cargado-, podría alcanzar las células endoteliales vasculares, desde las uniones sinápticas en las células musculares lisas. Sin embargo, se esperaría que la excitación de cualquier nervio NANC, que contenga óxido nítrico e inerve el músculo liso vascular y no vascular del cuerpo cavernoso, promueva la extensa relajación del músculo liso y la consiguiente erección del pene. En el tiempo en el cual conducíamos nuestro primer experimento, no se sabía si el tejido eréctil en mamíferos era o no inervado por nervios NANC, y no estábamos equipados para conducir tales experimentos histoquímicos. Entonces, utilizamos el clásico experimento de baño de tejido -bioensayo-, en el cual tiras de cuerpo cavernoso aislado de penes de conejos y humanos, se montaron en cámaras de baño, fueron precontraídas, y después estimuladas eléctricamente para causar la relajación del músculo liso.

Nuestro primer experimento reveló que la estimulación de tiras aisladas de cuerpo cavernoso de conejo por neuronas NANC, resultó en la relajación del músculo liso, la cual a su vez era bloqueada por inhibidores del óxido nítrico sintasa, la hemoglobina y el azul de metileno (Ignarro et al., 1990). El óxido nítrico, en forma de S-nitrosotioles, también causó la relajación del músculo liso, y la estimulación eléctrica del tejido resultó en niveles elevados, tanto de nitrito (NO2-) como de GMP cíclico (Ignarro et al., 1990). La conclusión era obvia. El óxido nítrico es el neurotransmisor en los nervios NANC, que inervan al cuerpo cavernoso y, la estimulación nerviosa resulta en la mediación por óxido nítrico de la relajación del músculo liso vascular y no vascular. La acción del neurotransmisor óxido nítrico, es a su vez, mediada por el GMP cíclico. Así vemos que la vía de transducción de señal que involucra al óxido nítrico como neurotransmisor parece ser la misma que la del óxido nítrico derivado de endotelio. Experimentos adicionales con cuerpo cavernoso humano, produjeron datos virtualmente idénticos a los que produjeron los experimentos con tejido de conejo (Bush et al., 1992; Rajfer et al., 1992). Nos sorprendió la naturaleza altamente pasajera de estas respuestas y el hecho de que las mismas, inducidas eléctricamente, podían ser reproducidas con la adición de auténtico gas óxido nítrico. Quizás, el experimento más convincente que indicaba que la estimulación eléctrica dispara la función eréctil, mediante mecanismos que involucran al óxido nítrico, fue el encontrar que la NG-nitroarginina, un inhibidor competitivo de la óxido nítrico sintasa, abolió las respuestas al estimulo eléctrico, mientras que el exceso de sustrato de la enzima, L-arginina, lograba que el sistema se repusiera a el efecto inhibitorio de la NG-nitroarginina. Nuestros estudios tempranos también revelaron que la inhibición de la degradación de GMP cíclico, a través del uso de inhibidores de la fosfodiesterasa, causaron un aumento tanto de la relajación del músculo liso inducida eléctricamente, como por la inducida por el óxido nítrico (Bush et al., 1992; Ignarro et al., 1990; Rajfer et al., 1992). Estas observaciones indican clarament, que la relajación del músculo liso del cuerpo cavernoso por excitación de nervios NANC o adición de óxido nítrico, es mediada por el GMP cíclico.

Estas observaciones esclarecen en gran manera los mecanismos fisiológicos de la erección del pene, ya que revela una crítica vía de transducción de señal, que podría ser modulada por drogas. Por ejemplo, drogas que interfieren con la formación o acción del óxido nítrico o el GMP cíclico, también podrían interferir con la repuesta eréctil, y podrían ser útiles para el tratamiento del priapismo. Pero mucho más importante que esto, sería el desarrollo de drogas que aumenten la formación o acción de óxido nítrico o GMP cíclico, podrían también aumentar la respuesta eréctil, y podrían ser efectivos en el tratamiento de la impotencia, el desorden médico de mayor prevalencia en hombres. En 1998, la droga sildenafil (Viagra ®) se mercadeó para el tratamiento efectivo de la impotencia. El sildenafil es un inhibidor relativamente selectivo de una de las isoformas de la fosfodiesterasa, que degrada al GMP cíclico y está presente en cantidades relativamente grandes en el cuerpo cavernoso. Por esto, el sildenafil permite que se acumule el GMP cíclico intracelular en el músculo liso del cuerpo cavernoso, siempre que exista una señal de óxido nítrico proveniente de nervios NANC. La erección peneana resulta de cualquier tipo de excitación de los nervios NANC, que inervan el cuerpo cavernoso, sea mental o física, podría ser aumentada por el sildenafil, pero no se puede esperar que la droga sola cause una respuesta eréctil en ausencia de excitación de nervios NANC. El sildenafil parece ser efectivo en el tratamiento de varios tipos de impotencia en varios estadios de la enfermedad. Nuestros avances en el entendimiento de la fisiología de la función eréctil, permitirán que los científicos descifren la pato-fisiología y las causas de la impotencia, abriendo las puertas para el desarrollo de drogas más prometedoras para el tratamiento de la impotencia.