La calcifilaxis o arteriolopatía cálcica urémica, es definida
como la calcificación de las pequeñas arterias que ocurre como consecuencia de
hiperparatiroidismo en pacientes urémicos. (1)
Inicialmente fue definida por Seyle como una
condición de hipersensibilidad que da como resultado la calcificación
"metastásica" en varios órganos. (2)
La calcifilaxis
es una condición infrecuente que afecta del 1 al 14% de los pacientes con
insuficiencia renal crónica terminal y al 1% de los pacientes dializados. La
edad de aparición de la enfermedad varía entre los 6 meses y 83 años, con una
media de 48 años. (3, 4)
La calcificación vascular ha sido reconocida por muchos años como una
complicación común de la enfermedad renal crónica y marcador predictivo de
mortalidad. (5, 6, 7) La calcificación de la pared vascular, así como la proliferación
endotelial y fibrosis de la íntima, producen engrosamiento marcado de la pared
de los vasos y disminución de la luz de los mismos. En lesiones avanzadas, el
calcio altera marcadamente la arquitectura vascular pudiendo llegar a ocupar la
luz del vaso, encontrándose incluso depósitos extravasculares. Con frecuencia se observa trombosis de la luz
en pequeñas arterias, arteriolas y
vénulas. Los cambios morfológicos que
ocurren en las paredes vasculares, afectan el calibre de la luz y comprometen
el riego sanguíneo, siendo responsables de isquemia en los tejidos blandos
adyacentes, lo cual a su vez se ve agravado por cualquier alteración
hemodinámica que provoque disminución del flujo sanguíneo periférico. (1, 3, 8)
Se ha señalado como
causa de muerte en estos pacientes, la sepsis con punto de partida en lesiones
cutáneas necróticas sobre-infectadas, con la consecuente falla multiorgánica.
En pacientes
con enfermedad renal crónica terminal en diálisis, se ha descrito como principal causa de morbi mortalidad a la
ocurrencia de eventos cardiovasculares, con una mortalidad 20 veces mayor a la
observada en la población general, en sujetos menores de 40 años. Hay que hacer
notar que en estos pacientes, existen alteraciones propias del estado urémico per
se, como sobrecarga de volumen, anemia y miocardiopatía urémica, las cuales
a su vez contribuyen al aumento de riesgo CV. Así mismo, condiciones
generalmente asociadas a estos eventos son la hipertensión arterial y la
dislipidemia, consideradas factores de riesgo mayor para el desarrollo de
disfunción endotelial con la consecuente aterosclerosis, la cual se ve
acelerada en estos pacientes por la presencia de mediadores de inflamación
crónica y la activación del sistema renina-angiotensina, como principales
inductores de estrés oxidativo. En los casos de pacientes diabéticos, la
presencia de hiperglicemia y de productos de glicosilación, amplifican la
expresión de los mediadores de disfunción endotelial y por ende aceleran el
proceso aterosclerótico. A pesar de todos los factores señalados, no todos los
pacientes desarrollan calcifilaxis en el
curso de la enfermedad renal crónica terminal en diálisis, por lo que hoy en
día no se conocen todos los aspectos etiológicos de la enfermedad, aunque se
establecen algunos factores de riesgo como el sexo femenino, la obesidad, el
hiperparatiroidismo entre otros. (9)
Patogenia de la calcificación y daño vascular
en Enfermedad Renal Crónica:
La presencia
de calcificaciones vasculares se asocia estrechamente a los trastornos del
metabolismo mineral y óseo que se observan en el paciente con ERC. El origen de
las células responsables de la mineralización en la pared vascular es aún
desconocido, aunque evidencias experimentales señalan a la célula muscular lisa
vascular (CMLV). Los osteoblastos y CMLV son células diferenciadas a partir de
una misma célula mesenquimal pluripotencial. En el hueso, las células madres
mesenquimales se diferencian a osteoblastos bajo la acción de factores de
diferenciación como el BMP-2 (proteina morfogenética del hueso), que también se
expresa en la pared de la arteria calcificada. (10, 11)
La hiperfosfatemia
también ha sido ligada a un riesgo aumentado e independiente de mortalidad CV
en pacientes en diálisis. El fósforo actúa directamente sobre la CMLV,
induciendo la expresión de proteínas relacionadas con osteogénesis.
Sólo
recientemente se ha establecido que existen inhibidores locales y circulantes
de la calcificación de la pared vascular. Una de las proteínas que juega un rol
importante en la prevención de la calcificación vascular es la proteína GLA de
matrix (MGP). Una de las funciones principales de MGP es desactivar la BMP-2 y evitar que actúe en la pared del vaso como
factor diferenciador a células de estirpe osteoblástica. La osteopontina también se expresa en
abundancia en las zonas vasculares con calcificación e inhibe la cristalización
de hidroxiapatita in vitro y la calcificación en CMLV en cultivo. Otras
proteínas involucradas como inhibidores endógenos de la calcificación vascular
son fetuina-A y osteoprotegerina (OPG). Los niveles séricos de fetuina-A se
encuentran disminuidos en pacientes en hemodiálisis crónica y los niveles bajos
se correlacionan inversamente con elevación de los niveles de proteína C
reactiva y con mortalidad cardiovascular. La OPG, es un inhibidor de la
calcificación, que regula la activación osteoclástica y su déficit en ratones
provoca calcificación vascular, aunque sus mecanismos no han sido del todo
dilucidados. Por otra parte, una concentración elevada de pirofosfato (PPi)
previene la formación de cristales de hidroxiapatita y calcificación. Los
ratones que carecen de la enzima pirofosfatasa fosfo-diesterasa-1 desarrollan
un fenotipo alterado de la CMLV y calcificación vascular, así mismo, un déficit
de PPi puede ocurrir en ERC terminal por remoción de PPi durante hemodiálisis. (10,
11)
Se ha
planteado que el evento inicial en la calcificación vascular observada en
uremia es la expresión de BMP-2, que induciría la transdiferenciación de la
CMLV a célula símil a osteoblasto. El BMP-7, que se expresa ampliamente durante
el período de crecimiento embrionario normal, es un morfógeno esencial para el
desarrollo renal, esquelético y ocular, y se ha demostrado que inhibe la
calcificación vascular. El BMP-7 es capaz de prevenir la transdiferenciación de
CMLV hacia células de tipo osteoblástico y de esta manera actúa atenuando la
calcificación vascular en pacientes con ERC. (10, 11)
No hay que olvidar, que en pacientes
sometidos a diálisis, el uso de grandes
dosis de calcio vía oral como agente quelante de fosfato así como la
administración de grandes dosis de esteres de vitamina D para tratar el
hiperparatiroidismo secundario, ya que suprime la secreción de PTH, pueden contribuir a episodios de
hipercalcemia e hiperfosfatemia agravando la calcificación vascular y de los
tejidos blandos. (5, 12)
En resumen,
en la ERC existen diversas condiciones que facilitan la calcificación vascular
al iniciar el proceso de transformación de CMLV a células condrocíticas u
osteoblásticas, incluyendo la hiperfosfatemia, la uremia, la hiperglicemia y
otros metabolitos. Este proceso puede acelerarse en el contexto de un alto
producto calcio/fósforo o un remodelado óseo anormal, incrementando el riesgo
de la calcificación vascular en pacientes en diálisis. Además la deficiencia de
algunos inhibidores circulantes de calcificación o la producción local de
otros, puede modular la calcificación vascular.
La técnica más exacta aunque no la deseada
desde el punto de vista clínico para
detectar y cuantificar la magnitud de la calcificación vascular y sus
consecuencias en los tejidos blandos y órganos de la economía es el examen
histológico post mortem. El estudio histológico de especímenes quirúrgicos
puede ser de ayuda cuando la muestra se toma de tejidos blandos
comprometidos, ya que en todos los casos
podemos evaluar el daño isquémico producto del compromiso de la micro-vasculatura,
pero no siempre podemos poner en evidencia la calcificación vascular en el
primer espécimen de biopsia. Los
principales hallazgos histológicos incluyen: calcificación de la pared de vasos pequeños y
tejidos blandos, proliferación intimal inespecífica de vasos pequeños con
estrechez de la luz, trombos de fibrina en proporción variable y necrosis
isquémica de piel y tejido celular subcutáneo. Los pequeños vasos involucrados
en este proceso no pueden ser identificados como arteriales o venosos. Reacción
gigantocelular de tipo cuerpo extraño e infiltrado inflamatorio mixto rico en
neutrófilos puede ser visto. (13)
Otro método diagnóstico empleado es la
radiología, pero aunque la misma es altamente sensible, no es específica. La
TAC por su parte, permite detectar y cuantificar la extensión y severidad de la
calcificación vascular aunque ésta no logra diferenciar entre los depósitos de
calcio en la capa íntima y media vascular. El ultrasonido vascular y endovascular permite el análisis por
separado de calcificación intimal en forma de placas y media calcificada. (14)
