Las úlceras infecciosas, son aquellas que son causadas por la colonización de un microorganismo en una herida causando debilitamiento de la piel y otros tejidos (subcutáneos) y llegando a causar fibrosis en la lesión.⁽¹⁾  

Úlceras por micobacterias 

Existen numerosos agentes infecciosos productores de lesiones ulcerosas, entre los cuales se incluyen grupos A y G de Estreptococos, y Pseudomonas sp., como responsables de piodermas y sepsis. El Staphylococcus aureus y la Pseudomonas aeruginosa pueden estar asociados al retraso de cicatrización del injerto.⁽⁸⁾ 

Para nuestra revisión y posterior elaboración de un modelo de integración de la génesis de las úlceras crónicas hemos decidido enfocarnos en una micobacteria, la cual presentaremos a continuación. A este grupo se les denomina en ocasiones micobacterias oportunistas o microorganismos patógenos ocasionales. La mayoría de las especies pertenecientes a este grupo son casi ubicuas en la naturaleza, y pueden transformarse en patógenas en circunstancias especiales. 

El Mycobacterium ulcerans, es un bacilo ácido resistente (BAR) o Ziehl-Neelsen positivo, que crece muy lentamente en los cultivos entre 6 a 12 semanas y puede tardar hasta 9 meses en formar colonias visibles en medio sólido.⁽¹⁸⁾  Este microorganismo es conocido por causar una enfermedad conocida como úlcera de Buruli; a continuación se presentará una reseña histórica de la evolución de esta patología. 

Se sabe que después de la aparición de la tuberculosis y la lepra causadas por dos micobacterias diferentes, apareció una tercera infección micobacteriana por orden de frecuencia entre los individuos inmunocompetentes producida por la Mycobacterium ulcerans. Fue MacCallum quien describió por vez primera el microorganismo causante al descubrir bacilos acidorresistentes en una biopsia tomada de una úlcera de la pierna de un niño en Bairnsdale (Australia) en 1940 y quien publicó la primera descripción clínica de esta nueva infección micobacteriana en1948. Sin embargo, la enfermedad ya se conocía en África antes de 1948 debido a que Sir Robert Cook había descrito en 1897 unas úlceras extensas, causadas casi con toda seguridad por el Mycobacterium ulcerans. Entre 1923 y 1935, Kleinschmidt, médico misionero en el nordeste del Congo, observó también lesiones cutáneas con bordes excavados y ricas en bacilos acidorresistentes.⁽¹⁹⁾  

Posteriormente a este descubrimiento se fue investigando la etiopatogenia de esta enfermedad y se observó que la infección por M. ulcerans se transmite por medio del ambiente, a través de pequeñas soluciones de continuidad (heridas) de la piel. Actuando como puerta de entrada a través de la cual dicha bacteria puede invadir la dermis y el tejido celular subcutáneo. Un ejemplo: es la transmisión durante los trabajos de campo, por medio de su inoculación traumática por algunos tipos de hierbas o arbustos que puedan contener la micobacteria.  Sin embargo, la transmisión en el hombre también puede venir dada por acontecimientos naturales, como las inundaciones, ya que la Mycobacterium ulcerans puede crecer en aguas estancadas, así como también debido a modificaciones del suelo como consecuencia de la acción del hombre entre ellas las construcciones.  Otra posible forma de infección podría ser a partir de las picaduras de insectos acuáticos. Los cuales habitan en las raíces de plantas acuáticas de regiones con climas templados y tropicales, ricos en agua fresca. Por otra parte, se considera que la transmisión persona a persona es un fenómeno excepcional.  Su patogenia comienza con su entrada en el tejido cutáneo, donde va generalmente a producir un nódulo o una pápula cutánea indolora que en ausencia de tratamiento, evoluciona hacia una ulceración masiva de la piel y en ocasiones afecta a las extremidades.  Esto sucede como consecuencia de la producción de una toxina necrotizante (micolactona o mycolactona) por parte del M. ulcerans, actuando como inmunosupresora local que tiene afinidad en los adipocitos con efecto citotóxicos sobre ellos. La necrosis resultante proporciona un medio que, al favorecer la proliferación del microorganismo causante, determina la aceleración de la propia necrosis.  Durante esta fase necrótica, la respuesta celular del huésped es muy débil o inexistente en un determinado momento y por un mecanismo desconocido, la toxina puede resultar neutralizada, o bien las bacterias dejan de proliferar y de producirla. 

La curación parece iniciarse cuando el huésped desarrolla una inmunidad celular contra los componentes del Mycobacterium ulcerans esto se evidencia por la formación de unos granulomas los cuales destruyen a las micobacterias y la enfermedad remite dejando cicatrices.

En caso de que se observe un elevado número de bacterias extracelulares y de una escasa respuesta inflamatoria en las lesiones causadas por Mycobacterium ulcerans sugiere que los individuos que desarrollan la enfermedad fagocitan de forma ineficaz o no consiguen fagocitar las micobacterias antes de ser destruidas, procesadas y presentadas a los linfocitos T. 

La inmunidad celular y del equilibrio en los distintos patrones de secreción de citocinas en las respuestas Th1 y Th2 juegan un papel fundamental en el individuo que presenta la úlcera, ya que un cambio del patrón de citocinas de una respuesta Th1 (IFN-γ, IL-2) a una respuesta Th2 (IL-4, IL-5, IL-12) y un predominio innato o adquirido de respuesta Th2 frente a una respuesta Th1 defectuosa podría facilitar el desarrollo de la enfermedad o condicionar sus características clínicas y evolutivas.  También se relaciona con mutaciones en los genes que codifican la síntesis de citocinas Th1 (como por ejemplo la IL-12) y/o sus receptores que son el receptor del interferón gamma [IFN-γ R] o receptor de la interleucina 12 [IL-12R].  Las mutaciones homocigotas de dichos genes dan lugar a un déficit parcial o completo de la vía de citocinas Th1, el cual es un factor activador importante de los macrófagos, por consiguiente los déficit completos dan lugar a infecciones precoces y letales con una escasa respuesta granulomatosa, mientras que los defectos parciales pueden manifestarse en edades más avanzadas, presentando un mejor pronóstico y dando lugar a lesiones con la formación de granulomas.⁽¹⁹⁾  Los pacientes con úlcera de Buruli desarrollan una respuesta humoral inmune frente a M. ulcerans, evidenciada por la producción de anticuerpos específicos (con un aproximado de un 70%). Sin embargo, presentan una intensa anergia cutánea sistémica de células T frente a antígenos de dicha micobacteria. Desconocemos los mecanismos patogénicos implicados en dicha anergia, aunque se ha postulado tanto la participación de la Mycolactona como de alteraciones inmunológicas y modificaciones en los patrones de producción de citocinas. Induciendo inmunosupresión local en el paciente, inhibiendo las respuestas inflamatorias, detención en el ciclo celular G0/G1, las citocinas proinflamatorias como TNF- e IFN- las cuales se ha demostrado que se expresan durante todas las diversas etapas de la infección y por último tiene la capacidad de producir apoptosis de las células.⁽¹⁾  Sin embargo la Mycolactona puede causar la úlcera en sitios lejos de los sitios de infección, induciendo una respuesta leve inflamatoria, daño de las fibras musculares, producción de una fibrosis, en donde se ve evidenciado un aumento de los mastocitos los cuales producen una respuesta proinflamatoria con una síntesis de citocinas y factores de crecimiento junto al reclutamiento de los leucocitos en el músculo esquelético.  Cuando la respuesta inflamatoria ocurre en los sitios lejos de la infección se crea la proliferación celular y la migración del músculo esquelético y desgranulación de mastocitos, estos hechos pueden ocurrir en cualquier momento de las fases en que se presenta la fibrosis. Normalmente los subconjuntos de los leucocitos neutralizan la fagocitosis bacteriana y actúan como presentadoras de antígeno a las células T citotóxicas y helper, pero se a ha demostrado que la presencia crónica de neutrófilos y macrófagos en el sitio de lesión explica que no se pudo eliminar el agente causante por lo que se ve evidenciado la capacidad de Mycobacterium ulcerans para inhibir los pasos de resolución de la inflamación. 

Una úlcera se va a desarrollar en tres etapas, inicialmente se empieza con la presencia de un nódulo, pápula o edéma en el sitio de lesión correspondiendo a la primera fase de la infección, el cual es indoloro y pruriginoso.  En ausencia de un tratamiento la lesión va a evolucionando creando una úlcera en la piel sin bordes definidos la cual corresponde a la segunda etapa de la lesión. Posteriormente se empieza la tercera fase que corresponde a una curación espontánea y formación del granuloma; en algunos casos se puede presentar una cuarta fase que es la presencia de una fibrosis. En algunos casos estas lesiones pueden causar complicaciones incapacitantes como deformidades por contractura, amputación de miembros y pérdida de órganos (ojo, mama, genitales). Se han descrito algunos casos de fallecimiento debido a septicemia, tétanos o hemorragia. También se ha notificado un número creciente de infecciones óseas que complican el tratamiento de estos casos. Pueden deberse a la propagación directa desde la lesión cutánea suprayacente, o avalar la hipótesis de la diseminación hematógena. ⁽¹⁹⁾  Mycobacterium ulcerans tiene la capacidad de formar biofilms, definidos como comunidades de microorganismos que crecen en una matriz de exopolisacáridos y adheridos a una superficie inerte o un tejido vivo, produciendo a la bacteria una resistencia contra factores ambientales contrarios y los antimicrobianos.^(6,20) 

En la actualidad no se conoce exhaustivamente la tasa de morbilidad a nivel mundial y de los países que presentan la úlcera de Buruli. Por lo general, la enfermedad afecta sobre todo a los habitantes pobres de zonas rurales alejadas, en las que el acceso a la atención de salud es limitado especialmente a los niños menores de 15 años. Ningún grupo racial o socioeconómico está a salvo.⁽²¹⁾ 

Recapitulando sobre la patogénesis toxigénica de la úlcera de Buruli, se han descrito una familia de moléculas solubles e hidrofóbicas, lípidos macrocíclicos, estables conocidas como las Mycolactonas que actúan como toxinas con un efecto tanto citotóxico como inmunodepresor local, esta penetra en las células por difusión pasiva y se acumula en el citoplasma inhibiendo así la síntesis protéica; inducen la apoptosis de los macrófagos e inhiben tanto la proliferación de linfocitos T como la producción de interleucina 2 por las células T y de TNF-α por parte de los monocitos; la anergia observada en la úlcera de Buruli podría ser debida en parte por la acción de esta Mycolactona. Se han implicado, asimismo, otras enzimas, una fosfolipasa C y una hemolisina (que induciría la producción de TNF-α) que darían lugar a efectos tóxicos en la infección por M. ulcerans. No ha podido establecerse ninguna correlación entre la cantidad o tipo de micolactona y la intensidad o evolución y forma clínica. 

Estas observaciones parecen sugerir que el número y el tipo de mycolactonas implicadas podrían influir en el desarrollo de patrones clínicos distintos. Sin embargo, la participación de otros factores acompañantes (biológicos, económicos, culturales, disponibilidad de recursos sanitarios) puede, asimismo, ser fundamental.  A pesar de conocer la acción de la micolactona en el organismo se desconocen los mecanismos intrínsecos de la respuesta inmunológica en la infección por M. ulcerans. La existencia de una anergia de células T frente a M. ulcerans parece representar un fenómeno importante en el desarrollo de la úlcera de Buruli. Se ha demostrado que las células mononucleares de la sangre periférica de los pacientes con enfermedad activa o tras la extirpación quirúrgica presentan tanto una proliferación linfoide como una producción de IFN-γ reducida en respuesta frente a las micobacterias. Esta anergia parece ser adquirida y puede persistir durante años después del tratamiento y resolución de la lesión.  El IFN-γ es un factor importante en la activación macrofágica y desempeña un papel fundamental en la protección frente a las micobacterias. Una baja producción de IFN-γ en pacientes con infección por M. ulcerans podría ser, en parte, la causa de la persistencia de las micobacterias extracelulares, la evolución indolente de la enfermedad y la falta de respuesta al tratamiento antibacteriológico convencional. Se ha sugerido que una elevada producción de IL-10 por las células T con un patrón Th2 podría estar implicada en la baja respuesta de IFN-γ específica frente a M. ulcerans. Se han demostrado perfiles distintos de expresión de citocinas en las distintas fases de la enfermedad: la presencia de nódulos se asociaría con una producción mayor de IFN-γ y menor de IL-10, mientras que en las fases ulceradas se objetivaría unas concentraciones menores de IFN-γ y una producción superior de IL-10.  Una producción inadecuada de citocinas puede desequilibrar el sistema inmunitario de los pacientes que desarrollan una infección por M. ulcerans. En el momento del desarrollo de la enfermedad se ha descrito un cambio del patrón de citocinas de una respuesta Th1 a una respuesta Th2, que facilita la producción de anticuerpos específicos, por lo que han sugerido que las respuestas Th1 pueden prevenir el desarrollo de la enfermedad.

Un mejor conocimiento de los mecanismos patogénicos implicados en el desarrollo de estas lesiones puede permitir en un futuro plantear posibles intervenciones terapéuticas mediante citocinas que estimulen una respuesta Th1. Un patrón de producción de citocinas predominantemente Th2 da lugar a una inhibición de la actividad macrofágica, y lleva a una disminución de la resistencia contra diferentes microorganismos. Una respuesta inmunológica de tipo Th2, que aumentaría la susceptibilidad de los individuos al desarrollo de úlcera de Buruli, tras entrar en contacto con el agente causal.  El TNF-α podría ser otro factor adicional importante en la activación de los macrófagos, que fagocitan y destruyen las micobacterias. El TNF-α es un factor fundamental en la protección frente a infecciones por micobacterias, esto se evidencio ya que los ratones deficitarios en TNF-α son altamente susceptibles a la infección, y no consiguen desarrollar una respuesta granulomatosa.⁽²¹⁾  Sin embargo, no se ha podido demostrar de forma definitiva su papel en el desarrollo de las lesiones cutáneas, en la trombosis subyacente y en la necrosis de los adipocitos.⁽¹⁸⁾

En la figura 3 se presentan resumidos las fases de la infección por M. ulcerans y la acción de su toxina.

Figura 3.- Fases patogénicas de la infección por M. ulcerans

El porcentaje de macrófagos y de linfocitos CD4/CD8 encontrados en el sitio de lesión, junto con su expresión de de IFN-γ, IL-10, TNF-α Y TGF-β, fue relacionada con la respuesta inflamatoria evaluada por histopatología. Todos los casos de úlcera de Buruli mostraron una necrosis extensiva e inflamación crónica. La característica más importante fue la presencia o ausencia de granulomas coexistentes junto con un balance mixto de citocinas pro-inflamatorias/anti-inflamatorias.

Cuando los granulomas estaban presentes se veía una significativamente alta expresión de IFN-γ; mientras que en lesiones ulcerativas sin granulomas había un aumento en la expresión de IL-10 y un mayor contaje bacilar.⁽²¹⁾

Estas características se correlacionan con la cronicidad de la lesión, las lesiones de mayor duración mostraron granulomas, Así que, los granulomas estaban ausentes en las lesiones ulcerativas relativamente tempranas, las cuales contenían muchos bacilos y poco IFN-γ, esto sugiere que durante esta etapa de la enfermedad una fuerte supresión de la respuesta inmune celular facilita proliferación bacilar.⁽¹⁹⁾

La figura 4 esquematiza la respuesta inmune en la formación de la úlcera de Buruli.

Figura 4.- Efectos de la infección por M. ulcerans en el huésped

Por todo esto se considera que la reacción inmunitaria del huésped desempeña un papel importante actuando como factor determinante de la extensión de la lesión y es interesante señalar el hecho de que en el caso de muchas lesiones, se piensa que estas curan espontáneamente. La ulterior acumulación (y/o inducción) de la toxina puede ser lo bastante importante como para provocar la lisis del macrófago huésped y paralizar las funciones celulares de los linfocitos y los macrófagos infiltrantes. A su vez, esta inmunosupresión local podría contribuir a retrasar la reacción inmunitaria sistémica precoz al antígeno bacteriano, lo que explicaría el hecho de que, a menudo, los pacientes con lesiones evolutivas no reaccionen a la administración intradérmica de un antígeno derivado del M. ulcerans (conocida como la prueba de la burulina).

Más adelante, en la fase de curación caracterizada por la aparición de granulomas, la conversión de la intradermorreacción a la burulina a la positividad indica que se desarrolla una respuesta celular específica. La reacción de la inmunidad celular desempeña un papel importante en la curación. Cabe destacar que no se observó reacción en las fases iniciales de la infección por el M. ulcerans, mientras que se obtuvieron respuestas positivas en los pacientes con lesiones en vías de curación.

Las investigaciones sobre las reacciones mediadas por anticuerpos frente a las micobacterias no han dado frutos debido al solapamiento antigénico en este grupo de microorganismos y a su ubicuidad en la naturaleza. Sin embargo, la patogénesis de la infección por el M. ulcerans suscita una importante cuestión: si la Mycolactona inhibe el desarrollo de una reacción inmunitaria eficaz, ¿cómo logra el huésped superar esta situación para, a la larga, curarse? Una explicación sería que la toxina es neutralizada por anticuerpos que van produciéndose lentamente. Al poseer una estructura de macrólido, es improbable que la Mycolactona induzca la síntesis de anticuerpos.⁽¹⁹⁾

Úlceras por microorganismos diferentes a micobacterias.

Algunos microorganismos son productores de biopelículas o “biofilms”, figuran entre ellos Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, entre otros.

El ejemplo clásico y adaptable a la patología ulcerativa crónica es la Pseudomonas aeruginosa un bacilo gramnegativo no fermentador. Es una bacteria intrahospitalaria oportunista, produce infecciones cuando el huésped tiene alteradas las defensas, principalmente en pacientes con quemaduras extensas, leucémicos, transplantados.⁽²²⁾

Su hábitat son las fuentes de agua ambientales, piel, sistema respiratorio superior, colon, respiradores hospitalarios y humidificadores.⁽²³⁾

Fue aislada en un 18.6% de las veces de úlceras de pacientes VIH-positivos, procedentes del Servicio de Dermatología del Hospital Vargas de Caracas.⁽²⁴⁾

Entre sus determinantes de patogenicidad se encuentra la presencia de un pili, y dos toxinas: la endotoxina, responsable de la fiebre y del shock séptico asociado a la sepsis.²³ La exotoxina A, la más importante, que inhibe la síntesis proteica en las células hepáticas, corazón, riñón, pulmón y bazo. Inhibe la captación de aminoácidos a nivel celular.

Dentro de la gran variedad de patologías que produce pueden mencionarse: endocarditis de válvula nativa y protésicas, neumonía intrahospitalaria, meningitis, septicemia en neutropénicos y quemados.⁽²³⁾

Las úlceras crónicas en las piernas son colonizadas por bacterias saprofiticas, estas no influyen en la curación de la úlcera; otros microorganismos no se comportan de la misma manera con respecto a la formación de tejido sano.^(25,26)

P. aeruginosa ocasiona crecimiento de la herida, a pesar del tratamiento antimicrobiano. Se demostró que el deterioro de la úlcera fue causada por la invasión al tejido circundante, causando el crecimiento de la ulcera y la formación de anticuerpos. La exotoxina A ejerce efectos patogénicos en el retraso de la curación de las heridas y restauración de los procesos normales de curación con anticuerpos de exotoxinas A. Sin embargo, el estudio señaló que la cantidad de exotoxina no está relacionada con el tamaño de la úlcera.⁽²⁵⁾

LLLLos biofilms son grupos de bacterias mantenidas en sustancia polimérica extracelular asociados a una superficie responden parcialmente los antimicrobianos. Sin embargo, al ubicarse en espacio de la herida causan cronicidad y perpetúan la inflamación asociada.

Las hipótesis que explican la permanencia de los biofilms plantean que el huésped desarrolla una respuesta hiperinflamatoria incapaz de superar la barrera, nutre las bacterias y las perpetua, convirtiendo la herida en crónica. El biofilm interactúa con el huésped en un enlace estable de nutrición en forma de relación parasitaria.^(6,27)

El biofilm “secuestra” el sistema inmunológico del hospedador siendo capaces de estimular las células, del hospedador, para producir citocinas en exceso dañando los tejidos. Por esta razón estas infecciones corresponden a la ruptura de los conceptos de universalidad (inmensa cantidad de respuestas inmunes pueden generarse en contra de cualquier reto potencial), tolerancia (barreras mayores que previenen o limitan la respueta a lo propio y a los no patógenos), “apropriateness” (respuestas que tienen solo como blanco a los patógenos. La magnitud de la respuesta es apropiada con el nivel de amenaza, haciendo un esfuerzo por no causar daño en el huésped), por los cuales se rige el sistema inmunológico.

La detección de biofilm en el organismo estimula la secreción de NF-kB lo que se reconoce por el huésped como señal de alerta por invasión patógena. El sistema inmunológico responde ante esta señal con la migración de neutrófilos al área de la herida, promueven la liberación de citocinas proinflamatorias GM-CSF, IL-1, TNF-a, IFN-g e IL-8.²⁷ Lo anterior se expresa en forma resumida en la figura número 5.

Figura 5.- Secuencia de eventos donde los biofilms ocasionan la cronicidad de la herida

La literatura indica un exceso de neutrófilos acumulados en el sitio de las heridas crónicas y otras infecciones crónicas. La IL-8 en la herida promueve la quimiotaxis de los neutrófilos, en un sistema inmunológico sano, estos inician la apoptosis luego de engullir al patógeno, expresando marcadores de superficie que son reconocidos por los macrófagos. Los productos bacterianos como los lipopolisacáridos interfieren en la expresión de estas moléculas de superficie evitando así el inicio de la apoptosis de los neutrófilos y de la fagocitosis por parte de los macrófagos.

La degradación posterior ocasiona la liberación de proteinasas y elastasa que interfiere en la cicatrización degradando el tejido de la matriz. La elastasa degrada los receptores del neutrófilo CXCR1 cuyos fragmentos estimulan receptores TLR2 a producir más citocinas inflamatorias, ocasionando la cronicidad de la herida.

Las heridas crónicas infectadas deben ser desbridadas quirúrgica o enzimáticamente para eliminar el tejido necrosado y la película bacteriana. Los antisépticos tienen una limitada eficacia y la resistencia a antibióticos es 1000 veces mayor para las bacterias de la película que en bacterias de fase planctónicas. Las bacterias se comunican mediante un sistema de señales químicas (señales quorum sensing) para iniciar la síntesis de biofilm y de factores de virulencia ⁽⁶⁾. La interferencia de estas señales ésta siendo considerada en los tratamientos de las infecciones crónicas. En previos estudios básicos se ha determinado que Lactobacillus plantarum y sus productos inhiben tanto in vivo como in vitro la capacidad patogénica de P. aeruginosa. En estudios clínicos preliminares demostramos que L. plantarum es efectivo en el tratamiento de úlceras y quemaduras infectadas.⁽²⁸⁾