Luego de una extensa revisión de la literatura existente planteamos una relación entre los factores vasculares, inmunológicos e infecciosos que predisponen a la aparición de una úlcera crónica. Las úlceras crónicas se inician por medio de una lesión del lecho vascular que causa la isquemia y necrosis del tejido. La isquemia ocurre por el aumento de la presión vascular (venosa o arterial). El aumento de la presión desarrolla un microambiente que induce la activación de las células endoteliales y el sucesivo aumento de expresión de las moléculas de adhesión celular: LFA-1, ICAM-1, VCAM-1, CD11b/CD18 y selectina-L, promoviendo la activación, extravasación y migración exagerada de leucocitos (monocitos, neutrófilos, linfocitos) y macrófagos como una respuesta ante la lesión del tejido. Adicionalmente el endotelio secreta factor activador plaquetario promoviendo la formación de trombos co-causando anoxia. Las células extravasadas, causan la acumulación de citocinas IL-1a, IL-1b, IFN- g, IL-12, IL-8, IL-6, TNF-a, prostaglandinas de generación tipo 4 (A4, B4, C4, D4), leucotrienos y especies reactivas de oxígeno. En condiciones normales, estas no serian consideradas tóxicas para el organismo, sin embargo debido a la reacción exagerada, se acumulan en grandes cantidades creando un ambiente hiper-inflamatorio. Las sustancias secretadas nuevamente, inducen la quimiotaxis de más células inflamatorias no específicas, aumentando aun más la inflamación y mediadores químicos provenientes de las células involucradas amplificando la reacción de forma cíclica.

El pie diabético se caracteriza por causar un aumento de la presión en los vasos de mediano y gran calibre, ocluyendo la luz vascular. La isquemia crea un ambiente óptimo para la colonización bacteriana anaerobia. La hipoxia es la fuente de la acumulación de desechos tóxicos que causan la necrosis del tejido que junto al TNF-a promueven la apoptosis de las células. La discontinuidad de la barrera epitelial y el microambiente anaerobio promueve la colonización por las bacterias oportunistas como M. ulcerans y P. aeruginosa.  La barrera epitelial es la primera línea de defensa contra los microorganismos invasores, la necrosis del tejido concluye en la disolución parcial de esta barrera, sirviendo como puerta de entrada a bacterias colonizadoras. Debido a la isquemia producida por diversos factores la herida constituye un nicho óptimo favoreciendo la permanencia, desarrollo y reproducción del microorganismo invasor. 

La mycolactona de M. ulcerans se especializa en la inactivación de linfocitos y macrófagos, produce una respuesta de hipersensibilidad tipo IV y síntesis de anticuerpos, causando la necrosis del tejido y un proceso de inflamación crónica que va a evitar la cicatrización del tejido.

Los biofilms al igual que la mycolactona evitan la degradación de los neutrófilos, persistiendo estos por más tiempo que el habitual, promoviendo una apoptosis errónea. Estos son degradados de manera inadecuada liberando enzimas líticas metaloproteinasas y elastasa, que al ser liberadas en el área incorrecta, dañan el tejido circundante. Aumentando la activación de las células, amplificando adicionalmente el reclutamiento de nuevas células proinflamatorias, que secretaran más citocinas.

Se evidencia que una elevada producción de IL-10 por Th2, se encuentra implicada en la baja respuesta de IFN-g específica frente a M. ulcerans. Esta producción inadecuada de citocinas desequilibra el sistema inmunitario de los pacientes infectados con M. ulcerans, en donde se desarrolla la úlcera de Buruli.

El modelo que integra los diferentes factores patogénicos presentados anteriormente se presenta a continuación en la figura 6.

A MANERA DE CONCLUSIÓN

La cronicidad de una lesión se debe a una respuesta exacerbada que se torna dañina para el tejido o para el huésped en general. En muchos casos la permanencia de una úlcera es causada por una respuesta inmunitaria que no logra eliminar, suprimir o controlar el factor causal.

Durante una respuesta ante una úlcera crónica el perfil de citocinas predominante es: valores aumentados de IL-8, IL-1a y TGF-b, IL-12, INF- g, TNF-a, características de la respuesta de tipo Th2, es decir una respuesta principalmente humoral, en la que se activan células plasmáticas y por ende secreción de anticuerpos, que muchas veces agravan la lesión atacando al tejido del hospedador e impidiendo su cicatrización.

En el caso contrario, cuando se evidencia una mejoría, la respuesta es dirigida principalmente por las células Th1, es decir, una respuesta netamente celular, con la participación de las citocinas IL-10 y TNF-g, que suprimen la respuesta de las células Th2.

El tratamiento ideal para resolver este tipo de lesiones seria aquel que busque controlar y lograr una estabilización de la respuesta de células Th2 sin suprimirla por completo y así atenuar los síntomas de la inflamación crónica, favoreciendo la cicatrización del tejido y la desaparición de la lesión.

Durante la respuesta inmunitaria ante este tipo de situaciones se liberan gran cantidad de metabolitos proinflamatorios causando: aumento de la permeabilidad vascular, acumulación de células del sistema inmunitario, contracción del músculo liso, disminución del diámetro de la luz de los vasos, aumento de la expresión de moléculas de adhesión celular, aumento de secreción de sustancias que se tornan tóxicas para el organismo cuando se presentan en exceso, presencia de fibroblastos atrofiados y finalmente edema.

En úlceras de diferentes etiologías se observa como factor común que impide la cicatrización, el factor inactivador de los macrófagos, que inhibe la producción de ciertas citocinas, por lo que se debe lograr que la medicación promueva la activación de los macrófagos y regule la respuesta llevándola a condiciones normales, caracterizada por la producción de factores que activan a los macrófagos con la consiguiente degradación del patógeno o de las células que están respondiendo de manera agresiva contra el huésped.