Inmunología
Las Células T memoria:un enigma aún por esclarecer
Las citocinas IL-7 e IL-15 en la infección por VIH
Es conocido que
la homeostasis de las células T se pierde durante la infección
por el VIH. Este virus es capaz de producir un aumento de la destrucción
de los linfocitos T, una disminución de la producción de los
mismos y graves defectos en la inmunidad mediada por células (104,
105). Se ha demostrado in vitro que las células de memoria son más
fáciles de ser infectadas por el VIH en relación a las células
vírgenes, (106, 107) y que son más susceptibles de sufrir los
efectos citotóxicos inducidos por el virus (108, 109). Sin embargo,
en los individuos infectados con VIH-1, esta subpoblación celular es
la menos eliminada durante la infección (110-112), paradoja que se
ha tratado de esclarecer en los últimos años. En efecto, en
el trabajo de Riley y col., (109), se demuestra que las células T CD4,
vírgenes soportan menos la replicación del VIH tipo X4 que las
células de memoria, pero estas últimas son más resistentes
a la infección y a la replicación del virus tipo R5, con respecto
a las células vírgenes. Esta protección se debe a una
significativa producción de ß-quimiocinas tales como RANTES,
MIP-1α y MIP-α,
por parte de estas células de memoria, las cuales son capaces de bloquear
la unión del virus con su co-receptor CCR5, expresado en las células
T. Los autores proponen un modelo de la transmisión y patogénesis
del VIH-1, en el cual las células T CD4 vírgenes, más
que las células T CD4 de memoria, sirven como blancos para los tempranos
ciclos de la replicación del VIH-1, donde predomina generalmente, el
virus tipo R5. Esto ocasiona una mayor disminución de las mismas en
relación a las células T de memoria.
Como se expuso
en los capítulos anteriores de esta revisión, en la homeostasis
de las células T intervienen diferentes factores que estimulan la diferenciación,
supervivencia y/o expansión de estas células, donde unos de
estos factores son la IL-7 y la IL-15, cuyas funciones son esenciales para
los mencionados procesos homeostáticos de las células T de memoria.
En los últimos años diversos grupos de investigación
han intensificado sus trabajos sobre el papel de estas citocinas en el marco
de la inmunopatología del VIH.
Efectivamente, dentro
del marco de la infección VIH, se ha observado que existe una correlación
entre el aumento de los valores sanguíneos de IL-7 y la elevada producción
en CD de nódulos linfáticos de pacientes VIH(+), con la pérdida
de las células T CD4 (113). En ese trabajo, se propone que esta alta
producción de IL-7 es parte de una respuesta homeostática del
organismo ante la drástica eliminación de células T por
el virus, a través de la estimulación de la timopoyesis y de
la inducción de la expansión de linfocitos T maduros. Asimismo,
se indica que los altos valores de IL-7, están correlacionados con
un aumento de la replicación del VIH en todas las fases de la infección,
hecho que confirma los resultados obtenidos en estudios in vitro (114, 115).
Todos estos resultados tienen implicaciones directas e importantes sobre la
posibilidad de la utilización de esta citocina en inmunoterapias para
la infección VIH.
En el caso de la IL-15,
los resultados obtenidos en los últimos años por diversos grupos
de investigación, están abriendo un abanico de posibilidades
muy interesantes para su futura utilización en protocolos clínicos
de pacientes infectados por el VIH. A pesar de que existen resultados que
indican un papel nulo de esta citocina IL-15 sobre la proliferación,
supervivencia y sobre la funcionalidad de clones de CTL anti-VIH (116), la
mayoría de trabajos recientes sugieren todo lo contrario. En efecto,
se ha observado que esta citocina ejerce un efecto muy importante en la actividad
citotóxica anti-VIH de las células NK (Natural killer) de pacientes
seropositivos al VIH (117). Los autores demuestran que el efecto citotóxico
de esta citocina radica en su capacidad de aumentar la expresión del
ligando del factor de necrosis tumoral relacionado a la apoptosis. Un hecho
adicional e interesante en este trabajo, es que la IL-7 ejerce también
un efecto estimulador de la actividad citotóxica anti-VIH en las células
NK, pero de menor cuantía con respecto a la IL-15, gracias a la capacidad
que posee la IL-7 de aumentar la expresión del Fas ligando en las células
NK.
Por otra parte, se ha
observado que la IL-15 es capaz de inhibir la apoptosis por la vía
del Fas-L en células T CD8 anti-VIH por una inducción de la
producción de Bcl-2 y Bcl-xL (118), ocasionando una mayor supervivencia
de estas importantes células en el individuo infectado: es capaz de
aumentar la funcionalidad de las células T CD4 y CD8 efectoras/memoria
purificadas de pacientes VIH+, al ser estimuladas con anti-CD3, ocasionando
una mayor secreción de INF-γ y TNF-α, conjuntamente con un
efecto inhibidor de la apoptosis vía Fas-L sobre estas subpoblaciones
celulares (119). Además, en modelos animales (Macacus rhesus) infectados
con el VIS (Virus de Inmunodeficiencia Simio) se ha observado este mismo efecto
estimulador por la IL-15 de la producción de INF-γ en linfocitos
CD8 específicos al virus (120).
En el campo de la terapéutica
de la infección del VIH, la utilización de estas citocinas,
conjuntamente con TARVAE (Terapia Antirretroviral Altamente Efectiva o HAART,
por sus siglas en inglés) en los pacientes VIH(+), ha permitido tener
una visión más amplia del papel que están ejerciendo
estas moléculas en esta infección viral y los resultados obtenidos
son prometedores para su uso en inmunoterapia. Pacientes VIH(+) que han sido
tratados con la triterapia y que han obtenido beneficios virológicos
e inmunológicos, denominados pacientes respondedores, presentan una
mayor producción de IL-15 en sus monocitos con respecto a pacientes
no respondedores al tratamiento antiretroviral (121). Interesantemente, en
este mismo trabajo, se observó que la IL-15 fue capaz de estimular
más la producción INF-γ y ß-quimiocinas (RANTES, MIP-1α
y MIP-β) de las células T CD4 y CD8 purificadas de los pacientes respondedores,
con respecto a los pacientes no respondedores. Sin embargo, se ha observado
que células dendríticas derivadas de monolitos, provenientes
del grupo de pacientes no respondedores, producen una mayor secreción
de IL-15 y una mayor proliferación linfocitaria en presencia de antígenos
de VIH (122). Por otra parte, se han correlacionado los niveles plasmáticos
de IL-15 con aquellos pacientes que son respondedores ante un tratamiento
interrumpido estructuralmente (123), donde los autores proponen que puede
ser utilizado ese parámetro para predecir el éxito del tratamiento
antiretroviral.
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