Existe evidencia de que los sistemas de inflamación y coagulación interaccionan, donde la inflamación promueve la activación de la coagulación y ésta a su vez afecta los mecanismos inflamatorios. En efecto, ante una lesión que comprometa la integridad endotelial, el factor tisular (FT) entra en contacto con la sangre y se expresa en CE y/o células sanguíneas, activando el sistema de coagulación ⁽⁴⁵⁾. Una vez generada, la trombina es capaz de activar la respuesta inflamatoria mediante sus efectos celulares sobre CE, CMLV, monocitos, entre otras; que incluyen: la secreción de IL-6, Interleuquina-8 (IL-8), MCP-1, VCAM-1 e ICAM-1, promoviendo el reclutamiento celular hacia la pared vascular ^(8,9).

La respuesta inflamatoria se compone de eventos locales y/o sistémicos. Los eventos locales resultan en la activación de células inflamatorias, secreción de citoquinas, mediadores vasoactivos y activación del complemento, induciendo vasodilatación, incremento de la permeabilidad vascular y en consecuencia, la aparición del edema y enrojecimiento en el sitio de lesión ^(46,47,48). En cambio, los eventos sistémicos se producen en sitios diferentes al de la lesión inicial, favoreciendo el desarrollo de la respuesta de fase aguda caracterizada por leucocitosis, fiebre y síntesis de proteínas de fase aguda, entre otras ^(49,50). Para ejemplificar tales consideraciones, se han evaluado los cambios sistémicos inducidos a partir de un modelo inflamatorio por inyección subplantar de carragenina en la pata de la rata, demostrando que se producen, tanto eventos locales, evidenciados por la aparición de edema en el sitio de lesión, así como también eventos sistémicos, caracterizados por incremento de los niveles plasmáticos de proteína C reactiva y fibrinógeno; edema pulmonar, deposición de fibrina, infiltración de leucocitos y elevada expresión de FT, IL-6, IL-1β y TNFα en tejido pulmonar ⁽⁵¹⁾.

Fisiológicamente, la unión de trombina a TM protege contra la inflamación y la coagulación, dado que favorece la activación de PC unida al receptor endotelial de proteína C (EPCR) en la superficie endotelial, sin embargo, dichos sistemas de protección fallan cuando son perturbados por mediadores inflamatorios tales como el factor de necrosis tumoral α (TNFα) e IL-1. En condiciones inflamatorias, la supresión de la síntesis, así como la pérdida de proteínas, escindidas por la elastasa de neutrófilos y otras enzimas proteolíticas, disminuyen la reserva vascular anticoagulante; eventos que han sido demostrados en procesos inflamatorios sistémicos (sepsis) o crónicos (aterosclerosis) ^(4,52). Fisiopatológicamente, toxinas tales como: LDL oxidada suprimen la expresión del gen de trombomodulina y la actividad funcional de la misma, adicionalmente, la reducida captura de trombina por TM, junto al aumento de generación de trombina, puede incrementar la disponibilidad de la proteasa para interactuar y activar PARs en la superficie de diversos tipos celulares, incluyendo CE; favoreciendo el estado proinflamatorio. El cambio del estado fisiológico al fisiopatológico se asocia a una modificación en la producción de ligandos (trombina frente a PC), la presencia de PARs frente a TM/EPCR, la localización del complejo enzima-receptor en la superficie celular y la cascada de señalización resultante ^(4,53). En tal sentido, interacciones entre proteasas de la coagulación, células inmunes y mediadores implican no solo la disminución en la regulación de receptores celulares de protección, tales como: TM y EPCR ^(54,55), sino también el enlace de enzimas procoagulantes como la trombina y PARs en células vasculares⁽⁵⁶⁾.

Algunas de las propiedades inflamatorias de la trombina han sido demostradas a partir de modelos de inflamación in vivo tales como: modelos de peritonitis en ratones, en los cuales la administración de hirudina disminuye la adhesión de macrófagos activados ante la estimulación con lipopolisacáridos (LPS). En el mismo modelo, la inyección intraperitoneal de trombina purificada estimula la adhesión de macrófagos e incrementa la concentración de IL-6 y MCP-1 en el exudado peritoneal tras la activación de PAR-1 ⁽⁵⁷⁾. Sobre este particular, el inhibidor de trombina dabigatrán, ha demostrado inhibir la expresión de proteínas inflamatorias tales como: factor inducible por hipoxia-1α (HIF-1α), IL-6, MCP-1 y metaloproteinasa de matríz 2 (MMP2), tanto en tejido cerebrovascular de ratones transgénicos con Enfermedad de Alzheimer (EA) como también en cultivos de CE cerebrales en condiciones de hipoxia, demostrando que la trombina es un potente mediador de hipoxia inducida por inflamación y estrés oxidativo en la vasculatura cerebral ⁽⁵⁸⁾.

Cabe destacar también, que experimentos realizados en ratones genéticamente obesos (db/db), demostraron que la trombina inhibe la fosforilación y activación de Akt estimulada por insulina y que en ratones tratados con argatrobán, un inhibidor selectivo de trombina, disminuye la resistencia a la insulina y la infiltración de macrófagos en tejido adiposo, sugiriendo que la trombina representa un enlace molecular entre la coagulación, obesidad e inflamación ^(24,59).