Como consecuencia de las
acciones celulares de trombina, esta proteasa induce la proliferación y
migración de células tumorales, a través de diversos mecanismos, entre los que
se destacan: el incremento de la permeabilidad vascular que conlleva a la pérdida
de proteínas plasmáticas y desarrollo de una matriz proangiogénica (87,88,89);
la expresión de moléculas de adhesión celular, que facilita la unión entre
células tumorales con la matriz extracelular (90); y la activación
de la enzima degradante de colágeno tipo IV y la MMP2, que promueve la invasión
celular a través de la membrana basal (39,87,91).
La trombina induce la progresión de tumores actuando directamente sobre
células que expresan PARs. PAR-1 es sobreexpresado en melanoma agresivo (92),
cáncer de colon (93), cáncer de próstata (94), cáncer de
mama invasivo (95) e hiperplasia de células epiteliales en glándulas
mamarias, un fenotipo oncogénico(96). La actividad mitogénica de
trombina mediada vía PAR-1, está asociada con la activación de ERK
½ (97,98), promoviendo
no sólo la progresión del ciclo celular sino también la transformación,
migración y supervivencia celular. PAR-1
promueve la motilidad celular a través de un mecanismo que implica la
activación del receptor del factor de crecimiento endotelial
(EGFR) en carcinoma renal
(99). Además,
PAR-1 activa
la integrina αvβ5 en melanoma,
promoviendo la migración e invasión (100)
y puede contribuir a la supervivencia de las
células tumorales, puesto que, previene
la apoptosis de ciertos tipos de células (101,102,103).
Estudios realizados demuestran que los efectos quimiocinéticos
de trombina sobre células de melanoma metastásico, no son reproducidos al
estimular células tumorales prostáticas con péptidos agonistas de PAR-1, pero
si con la combinación de péptidos
agonistas de PAR-1 y PAR-2 (104). Puesto que, la metástasis es
incrementada por la activación de PAR-2, los efectos prometastásicos de trombina sobre las células tumorales
sugieren la activación cruzada de PAR-2
a partir de la secuencia del ligando activador de PAR(105,106,107).
