Los PARs se han relacionado con el desarrollo y alteraciones del sistema nervioso central (SNC), que incluyen: la memoria, las enfermedades neurodegenerativas y de las vías dopaminérgicas. PARs son expresados en nervios periféricos; y el desarrollo de agonistas selectivos para PAR-1(TFRIFD) PAR-2 (SLIGKV) y PAR-4 (AYPGKF) ha permitido evaluar los efectos de su activación en la inflamación neurogénica, percepción de dolor, sensación de prurito y regeneración de nervios, entre otros ^(25,108).

En lo que respecta a PAR-1 y PAR-2, su activación se ha asociado a inflamación neurogénica en sistema nervioso periférico (SNP), caracterizada por vasodilatación, edema, pérdida de proteínas, adhesión de leucocitos y respuesta al dolor ⁽¹⁰⁹⁾. Tanto PAR-1 como PAR-2, son expresados en aferentes nociceptivos (fibras C yAδ) ^(110,111) y su activación in vivo conlleva a la liberación de neuropéptidos, tales como: Sustancia P (SP) y péptido relacionado con el gen de calcitonina (CGRP), los cuales median la aparición del edema ^(112,113). Diversos estudios se han propuesto dilucidar el papel de PARs en la nocicepción mecánica y térmica, encontrando que la activación de PAR-1 por péptidos agonistas (AP) selectivos tiene efecto analgésico en condiciones normales, o inflamatorias posterior a la aplicación de inyección intraplantar de carragenina en la pata de la rata, sin embargo, al realizar el ensayo con trombina se reproduce el efecto analgésico de AP de PAR-1 ante el estímulo mecánico; pero no ante el estímulo térmico; induciendo y amplificando la respuesta hiperalgésica ⁽¹¹⁴⁾. Esta discrepancia podría explicarse por el hecho de que la trombina no es un agonista selectivo de PAR-1 sino que, activa otros receptores como PAR-4, que pueden modular su actividad nociceptiva, ya que, se ha demostrado que la activación de PAR-4 media las respuestas excitatorias en neuronas mientéricas ⁽¹¹⁵⁾.

Por su parte, la activación de PAR-1 y PAR-4 conlleva a analgesia en respuesta a la estimulación térmica y mecánica, de manera que, pudieran potenciar sus funciones con diferente afinidad, tal y como sucede con la activación plaquetaria y endotelial; además, PAR-4 es activado por tripsina y catepsina G, de allí que, los efectos inhibitorios de PAR-1 y/o PAR-4 sobre la transmisión de los mensajes nociceptivos probablemente dependa del tipo de proteasa liberada en la proximidad de los nervios sensoriales ^(116,117). Al respecto, PAR-4 ejerce su efecto inhibitorio directamente sobre neuronas sensoriales, por el contrario, es posible que los efectos inhibitorios de PAR-1 en la nocicepción, sean mediados por un mecanismo indirecto que implica neuronas distintas a las sensoriales, motivado a que, la activación de PAR-1 en neuronas sensoriales promueve la liberación de neuropéptidos pro-nociceptivos como CGRP y SP ⁽¹¹⁸⁾.

Es oportuno mencionar que, estudios en ratones han demostrado que la inyección intratecal de trombina induce dolor neuropático, caracterizado por hiperalgesia térmica y alodinia táctil, siendo estos efectos suprimidos por la administración intratecal de hirudina (inhibidor directo de trombina). Además, la administración intratecal de receptores de PDGF disminuye la hiperalgesia y alodinia producidas por trombina en ratones normales y también como consecuencia de la ligación del nervio ciático en ratones. Adicionalmente, tanto PDGF como PAR-1 se localizan en asta dorsal medular (ADM), proporcionando evidencia novel de que trombina/PAR-1 y la vía de señalización mediada por PDGF en la médula espinal están directamente involucrados en el desarrollo del dolor neuropático ⁽¹¹⁹⁾.

Conclusiones

La trombina es la principal enzima diana de la terapia anticoagulante, puesto que, su generación es clave en la formación del coágulo de fibrina durante el proceso de coagulación, no obstante, sus propiedades se extienden más allá del proceso de coagulación, incluyendo efectos pleiotrópicos principalmente sobre los mecanismos inflamatorios, enlazando de esta manera ambos procesos. Dichos efectos son mediados a través de la activación de PARs, los cuales son expresados en células endoteliales, células musculares lisas vasculares, neuronas del SNC y periférico bajo condiciones fisiológicas, sin embargo, también se activan en condiciones patológicas tales como: la formación de trombos, inflamación, lesión tisular y cáncer entre otras. La trombina ha mostrado inducir una variedad de efectos no coagulantes como la expresión de moléculas de adhesión, activación de leucocitos, generación de ROS, incremento de los niveles plasmáticos de citoquinas (MCP-1 e IL-6) en fibroblastos, células endoteliales, células mononucleares y adipocitos; promoviendo procesos ateroscleróticos. Por otra parte, la trombina, induce la actividad mitogénica sobre las células musculares lisas y endoteliales, la liberación de factores de crecimiento y quimiocinas que promueven la proliferación y migración de células tumorales. Además, mediante la activación de PAR-1 y PAR-4, la trombina media efectos nociceptivos en neuronas del SNC y SNP, modulando la sensación de dolor. Se requiere ampliar estudios que establezcan los efectos pleiotrópicos de otros factores de la coagulación y su participación en la patogenia de la obesidad, la aterosclerosis, los trastornos proliferativos y neurogénicos. Por otra parte, el posible uso terapéutico de AP o antagonistas de PARs y de inhibidores de la coagulación (principalmente de trombina) podría ser relevante en el tratamiento de procesos inflamatorios crónicos y de enfermedades proliferativas. Además permitiría modular la transmisión de señales de dolor y la expresión de factores proinflamatorios que acompañan la respuesta neurogénica.