Es oportuno mencionar que uno de los procesos inflamatorios crónicos vasculares es la aterosclerosis, la cual se considera la base patológica de las enfermedades de las arterias coronarias, infarto del miocardio, enfermedad cerebrovascular y arteriopatía periférica⁽⁶⁰⁾. La actividad de trombina se encuentra aumentada significativamente en lesiones ateroscleróticas tempranas en comparación con las lesiones en estadios avanzados, apoyando un rol importante de los efectos celulares mediados por la coagulación sobre el desarrollo inicial de la aterosclerosis ^(61,62).

En tal sentido, la trombina activa y regula proteínas de choque térmico tales como: Hsp70, Hsp90 y Hsp27, expresadas principalmente en CMLV que rodean el núcleo necrótico de la placa aterosclerótica ^(8,63). Asimismo, estimula la proliferación y migración de CMLV mediante regulación positiva del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) y la síntesis de colágeno, favoreciendo la acumulación de matriz extracelular, que aunado a la respuesta inflamatoria, fibrótica y quimiotáctica a trombina, contribuyen a la aparición de lesiones vasculares obstructivas ^(8,23,64). Por otra parte, durante el proceso de apoptosis de CMLV (posterior a un daño vascular o en respuesta a cambios en la matriz extracelular), se expone fosfatidilserina en la membrana celular, facilitando el ensamblaje del complejo protrombinasa, acelerando la generación de trombina^(65,66,67), constituyendo un mecanismo de retroalimentación positiva que acelera el proceso aterogénico y que puede proporcionar una explicación para la proliferación incontrolada de las CMLV después de lesiones vasculares ⁽⁸⁾.

El papel de la trombina en las lesiones vasculares y el proceso aterosclerótico se ha atribuido no sólo a la formación de trombos, sino también a su capacidad para actuar como un potente activador de plaquetas ⁽⁶⁴⁾. En humanos, la activación plaquetaria mediada por trombina se lleva a cabo exclusivamente por la activación de receptores PAR-1 y 4, no obstante, el rol proaterogénico de la trombina en el desarrollo temprano de la placa aterosclerótica no parece depender de la activación de las plaquetas vía PAR-4. La activación de las plaquetas in vivo, resulta en la expresión del ligando de CD40 (CD40L) en su superficie ^(9,23), cuyo sistema potencia señales aterogénicas en CE, CMLV y monocitos. La señalización de CD40 es mediada por factores asociados al receptor del factor de necrosis tumoral (TNFR), que son capaces de reclutar quinasas y otros efectores, conllevando a la activación del factor nuclear Kappa ßeta (NF-kß), y por lo tanto, a regulación positiva de moléculas de adhesión, metaloproteasas de matriz, citoquinas proinflamatorias y factores de crecimiento ⁽⁶⁸⁾. Otros mediadores plaquetarios inducidos por trombina, tales como: factor plaquetario-4 (FP-4), citocina expresada y secretada por el linfocito T normal en función de su grado de activación (RANTES/CCL5) ⁽⁶⁹⁾ y el péptido activador de neutrófilos (NAP -2)⁽⁷⁰⁾ son depositados por las plaquetas activadas en el endotelio, favoreciendo la detención de leucocitos y posterior transmigración ⁽⁷¹⁾. Siguiendo la misma línea, se ha demostrado que la trombina regula positivamente la expresión de PAR-1, secreción de IL-6 e interferón γ (IFNγ) en células monocíticas diferenciadas U937; asimismo, induce la expresión de CCL2 en monocitos y CE; y da lugar a la transcripción de genes que codifican para IL-1α, IL-1β, IL-6, TNFα, CCL3, CCL4, CXCL2, CXCL3 y FT en monocitos humanos, lo que sugiere que la trombina puede contribuir al reclutamiento de leucocitos y un ambiente pro-inflamatorio en lesiones ateroscleróticas ^(72,73).

Otra vía por la cual la trombina puede intervenir en la aterosclerosis, es través de la escisión de proteínas del complemento C3 y C5a a su forma activa, las cuales inducen inflamación y quimiotaxis de células inflamatorias. En efecto, en lesiones ateroscleróticas coronarias en humanos, se sobreexpresan receptores de anafilotoxinas C3aR y C5aR; principalmente en macrófagos, CE, CMLV, células T y mastocitos en comparación con vasos sanguíneos sanos, siendo ambas anafilotoxinas junto al complejo de ataque de membrana relacionados con el proceso aterosclerótico ^{(56,73,74,75)}.

Considerando lo antes planteado, existe evidencia que sugiere la influencia de la actividad de trombina sobre el proceso aterogénico. En ensayos realizados con el inhibidor directo de la trombina melagatrán se demostró que su aplicación en modelos murinos limita las dimensiones de las placas ateroscleróticas y la inestabilidad de las lesiones en avanzado estado de progresión en ratones con aterosclerosis deficientes de apolipoproteína E ⁽⁷⁶⁾. Asímismo, la aplicación de dabigatrán mediante un modelo murino también disminuye la formación y el tamaño de las placas ateroscleróticas y previene la progresión de la enfermedad y la estenosis asociada ⁽⁷⁷⁾. Al respecto, ensayos realizados en ratones deficientes de apolipoproteína E y manipulados genéticamente para presentar niveles reducidos de trombina, han mostrado disminuir la aterosclerosis y el perfil proinflamatorio, además de incrementar la estabilidad de la placa aterosclerótica ⁽⁷⁸⁾.