Tanto en roedores como en humanos, es
sabido que el uso de cannabis produce
entre sus consumidores una motivación por la ingesta de alimentos, esto ha
quedado demostrado por el hecho de que el Δ-9-tetrahidrocannabinol (Δ-9-THC), la principal sustancia psicoactiva de la
cannabis sativa, es capaz de promover una conducta hiperfágica y que dicho efecto se encuentra
mediado por la activación del receptor CB1(29,30,31). Lo anterior se refuerza con la
observación de que la administración sistémica de anandamida en ratas favorece
un incremento en la ingesta de alimento, y que tal efecto pude ser bloqueado en
roedores con el tratamiento previo de rimonabant, un antagonista para los receptores
CB1, pero no de los CB2 (29,32).
Otro dato acerca de la implicación del sistema endocannabinoide en
la conducta alimentaria es aquel que describe que la administración de los
agonistas Δ-9-THC, anandamida y
2-araquidonoil glicerol tiene como efecto reducir la latencia entre los periodos
de comida de ratas que mostraban una baja motivación por el alimento(33).
Un estudio más sobre la participación de
los endocannabinoides en la regulación de la ingesta de alimento y en la
regulación metabólica periférica consistió en comparar a un grupo de ratones
“knockout” para el receptor CB1 (CB1-/-) con ratones control
(CB1+/+), ambos sometidos a una dieta estándar de laboratorio y a una
dieta rica en grasa. Los resultados de tal comparación revelaron que los
ratones (CB1-/-) sometidos a una dieta estándar de
laboratorio tuvieron un peso corporal y una adiposidad significativamente menor
respecto de los ratones CB1+/+. Además, los ratones (CB1-/-)
sometidos a una dieta rica en grasa en comparación con los (CB1+/+)
que estuvieron bajo el mismo régimen, no desarrollaron obesidad y tampoco generaron
una conducta hiperfágica (tabla 1; figura 3) (34,35).
Tabla
1.
Composición corporal de los ratones CB1-/- y CB1+/+ mantenidos
por 12 semanas bajo una dieta estándar de laboratorio e inductora de obesidad. Tomado
de Ref. 34.
Es importante mencionar que la conexión
fisiológica entre el sistema hipotalámico que estimula o frena la alimentación
tiene una interconexión con el sistema de recompensa cerebral o también
conocido como sistema dopaminérgico mesolímbico, el cual está básicamente
conformado por la conexión funcional entre el área tegmental ventral, una
región ventral del mesencéfalo compuesto por neuronas dopaminérgicas, el núcleo
accumbens, la amígdala, el hipocampo, tálamo y regiones prefrontales de la corteza cerebral (corteza prefrontal
medial, corteza del cíngulo anterior y corteza orbitofrontal), entre otras(36). Las fibras nerviosas del área
tegmental ventral que liberan dopamina se proyectan principalmente al núcleo
accumbens, y también se dirigen a la amígdala y al hipotálamo lateral, dando lugar
a una sensación placentera ante el consumo de sustancias de abuso y de alimento
(figura 4) (37).
Figura
4.
Regiones cerebrales del sistema hedónico y su interconexión con la región hipotalámica
lateral involucrada en la regulación de la ingesta de alimento. Tomado de Ref.
36.
Precisamente los estímulos alimentarios,
entre otros, son capaces de activar el área tegmental ventral y con ello la
liberación y acción de la dopamina en el núcleo accumbens durante el ayuno y
ante la presencia de un alimento de apariencia apetitosa(38,39).
Tanto anandamida como Δ-9-THC favorecen la liberación de dopamina
en el núcleo accumbens, efecto que puede ser bloqueado con la administración del
antagonista cannabinoide SR141716A, también conocido como rimonabant, lo que
sugiere que el sistema endocannabionide tiene la capacidad de facilitar la
activación del sistema de recompensa para estimular el apetito y la cantidad de
alimento ingerido, esto es, el gusto o placer por consumir alimentos apetitosos
(40,41). Es interesante mencionar que la conducta alimentaria promovida
por endocannabinoides puede funcionar de manera sinérgica con el sistema opioide,
puesto que ambos son capaces favorecer la conducta alimentaria (38,42,43).
Otras evidencias han propuesto que los niveles de leptina tienen
una correlación inversa con los niveles séricos de endocannabinoides, por lo
que cuando se ha cumplido con la ingesta de alimento, la liberación y
señalización de leptina a nivel de hipotálamo reduciría la producción de
endocannabinoides junto con la de otras señales orexigénicas. Adicionalmente,
se ha observado que los roedores obesos deficientes de las acciones de leptina muestran
un aumento significativo de la concentración de endocannabinoides en el
hipotálamo (figura 5) (44).
Figura 5. Niveles hipotalámicos de anandamida y 2-araquidonoil glicerol (2-AG). La gráfica muestra que la
administración de leptina en ratas control (barra en negro), ratas tratadas con
125 µg de leptina (barra en gris claro) y ratas tratadas con 250 µg de leptina
(barra en gris oscuro), es capaz de disminuir la concentración de endocannabinoides
en hipotálamo. El efecto de leptina sería promover una menor síntesis y acción
de los endocannabinoides en hipotálamo y
de ese modo disminuir la ingesta de alimento en los roedores. Tomado de
Ref. 44.
Por otro lado, la presencia de endocannabinoides no es exclusiva
del sistema nervioso central, como lo revelan los estudios que describen que
durante la privación de alimento en ratas los niveles de anandamida en el
duodeno son elevados, condición que estimularía a las terminales sensitivas
viscerales del nervio vago que conectan sinápticamente al tracto
gastrointestinal con el núcleo del tracto solitario (NTS) para después
proyectarse hacia el ARC hipotalámico. Así, una mayor producción de
endocannabinoides junto con una mayor expresión de sus receptores CB1 tanto en
terminales vagales como en las que expresan el receptor CCK1 para
colecistocinina (CCK), tendrían como función disminuir el reflejo vagal de
saciedad y bloquear las acciones anorexigénicas de la hormona intestinal CCK. Inversamente, la
administración de rimonabant, la liberación de CCK y activación de su receptor
CCK1 en terminales del nervio vago, ocasionan la inhibición del sistema endocannabinoide
y favorecen la saciedad a nivel central (figura 6) (32,45).
Figura
6.
Efecto de la inanición y alimentación sobre los niveles de anandamida en
cerebro e intestino delgado de rata. La inanición promueve la acumulación de
anandamida en el intestino delgado. Una mayor concentración de
endocannabinoides a nivel central y periférico promovería una mayor ingesta de
alimento y menor saciedad. Tomado
de Ref. 32.
Aún más,
el bloqueo de los receptores CB1 decrementa la ingesta de alimento en animales
privados de comida, pero no interfiere con la ingesta de agua (30,46,47).
En conclusión, se considera que la disminución de peso y de la masa grasa en
roedores sometidos a un bloqueo de receptores CB1 se debe a un efecto anoréxico
a corto plazo y posteriormente a cambios metabólicos en tejidos periféricos
como hígado, músculo y tejido adiposo (34,48,49).
Otro dato interesante es
que la acción de los endocannabinoides no es particular de mamíferos adultos, es
decir, al momento del nacimiento existe la expresión funcional de receptores
para endocannabinoides, puesto que en roedores de un día de nacidos se ha
revelado que el bloqueo farmacológico de los receptores CB1 suprime la succión
y la ingesta de leche materna y aumenta por mucho la probabilidad de muerte por
desnutrición. Los roedores deficientes de dicho receptor ingieren menor
cantidad de alimento (50-54).
