Las infecciones producidas por parásitos constituyen un problema de salud pública en países de clima tropical y subtropical. Estas infecciones afectan el estado físico, psíquico y social de las comunidades que las padecen (Evans y Albornoz, 2000) y a excepción de la Antártida, el resto de las zonas geográficas del mundo se consideran en riesgo (OMS, 2002).

Millones de personas están infectadas por diversas parasitosis. En el caso de la leishmaniasis, padecimiento que nos ocupa, se calcula que unas 350 millones de personas en el mundo están en riesgo de contraer la enfermedad, con unas 12 millones de personas afectadas y una ocurrencia anual de 1,5 a 2 millones de casos de la forma cutánea y 500.000 casos de la forma visceral (Croft y col, 2006).

Leishmaniasis es el término que se refiere a las expresiones clínicas de la dolencia causada por al menos 20 especies diferentes de un parásito intracelular obligado del género Leishmania, que se aloja en las células del sistema fagocítico monocítico. Doce de estas especies afectan a los humanos. Es una enfermedad endémica propia de nichos ecológicos que incluyen desiertos y selvas tropicales en las áreas tropicales y subtropicales y en el sur de Europa, así como áreas rurales y sub-urbanas (Locksley, 1994; Zerpa y col, 2003; Croft y col, 2006).

Desde el punto de vista epidemiológico la leishmaniasis se considera una zoonosis transmitida por animales pequeños, silvestres o domésticos al hombre, por la picada de la hembra de la mosca de arena (Lutzomyia), de la cual se han descrito 30 especies diferentes (Mendoza-León y col, 1996). En algunas áreas del mundo como en La India, se considera que la leishmaniasis es una antroponosis, donde los humanos son también hospederos incidentales (OMS, 2001). Según datos de la Organización Mundial de la Salud, en los últimos 15 años la incidencia de leishmaniasis ha aumentado 42 veces; actualmente constituye la segunda causa de muerte a nivel mundial, causada por enfermedades parasitarias. El vertiginoso aumento de la frecuencia de leishmaniasis se correlaciona con el riesgo de co-infección con el virus de inmunodeficiencia adquirida, principalmente en países del sur de Europa, africanos y asiáticos, donde las terapias retrovirales contra el virus de inmunodeficiencia adquirida no están disponibles (o son insuficientes), debido a su alto costo para la población local (OMS, 2001). Las diferentes manifestaciones clínicas de la enfermedad dependen de la especie de protozoario infectante. Estas entidades clínicas se manifiestan en cuatro formas: cutánea, cutánea difusa, mucocutánea y visceral, siendo las tres primeras, las más frecuentes en Venezuela. La patogenia se fundamenta en la destrucción celular provocada por la ruptura de los ?nidos? de amastigotes (estadio intracelular en el macrófago), acompañado de una reacción inflamatoria muy intensa. En la forma visceral se altera el funcionamiento de diferentes órganos como el hígado y el bazo (Locksley 1994; Neghme y col, 1999). Estas patologías producen respuestas inmunológicas bien definidas, cuya comprensión es útil para impulsar el desarrollo de una inmunoterapia efectiva.

La condición natural de Leishmania durante su ciclo de vida digenético es alternar entre dos situaciones extremas a las cuales el parásito debe adaptarse. El hospedero mamífero y el insecto vector ostentan condiciones fisiológicas con características bioquímicas específicas que difieren entre sí. Entre ellas podemos mencionar temperatura, pH, osmolaridad, y cantidad y calidad de nutrientes. Este hecho pone de relieve la importancia fundamental de la membrana celular del parásito en el mantenimiento de la homeostasis celular y la supervivencia de Leishmania dentro del macrófago, así como en el insecto vector (Zilberstein y Shapira, 1994).

El diagnóstico de la leishmaniasis incluye aspectos clínicos, epidemiológicos y parasitológicos entre los que se cuentan la anamnesia, y pruebas inmunobiológicas, serológicas y moleculares; estas últimas permiten la identificación precisa de la especie de parásito asociado (OMS, 2006), ya que infecciones concomitantes con, por ejemplo el virus de la inmunodeficiencia humana, enmascaran las primeras tres pruebas diagnósticas y pueden producir resultados falsos (Tracy y Webster, 2003).

La caracterización genética (Mendoza-León y col, 1996; Ravel, 1998), bioquímica (Rascón 1998; Sandoval y col, 1998) e inmunológica (Locksley 1994; Bogdan y col, 1996) de Leishmania, ha permitido el avance en la identificación precisa del parásito causante de la enfermedad y de los mecanismos de interacción parásito-hospedero, evasión del sistema inmune y supervivencia intracelular de estos parásitos. Este conocimiento es fundamental en la búsqueda de herramientas terapéuticas alternativas para el control efectivo de la enfermedad. Desde 1940 se utilizan como medicamentos leishmanicidas los antimoniales pentavalentes Glucantime^® (el más utilizado en Venezuela) y Pentostam^®, y las diamidinas (Pentamidina); posteriormente se incorporaron los antimicóticos anfotericina B (como deoxicolato o en forma liposomal) y el ketoconazol, y los antibióticos paromicina y dapsona, y más recientemente el análogo de fosfocolina la miltefosina, primer medicamento leishmanicida de uso oral (Croft y col, 2006). El tratamiento intravenoso y prolongado, necesario durante la administración de todos los medicamentos excepto ketoconazol y miltefosina, produce múltiples efectos adversos, incluyendo dolor en el sitio de inyección, arritmias cardíacas, erupciones, etc. Los efectos secundarios a menudo conducen al abandono (parcial o total) del tratamiento por parte del paciente, escenario que favorece la selección de parásitos resistentes a los fármacos. Es decir, que la toxicidad hepática y renal exhibida por la mayoría de estos compuestos, y el costo de tratamiento de alguno de ellos, ha incentivado la búsqueda de medicamentos alternativos que cumplan con las siguientes condiciones: puedan ser administrados en forma oral, produzcan menos efectos secundarios, y sean menos tóxicos y mas económicos (Murray, 2001; Melby, 2002). El fracaso terapéutico en la leishmaniasis puede estar asociado a múltiples factores que dependen tanto del parásito como del hospedero mamífero. Sin embargo, en la mayoría de los casos, donde la aplicación de la quimioterapia no se traduce en la cura del paciente, la sensibilidad natural de los parásitos a los medicamentos es baja o, alternativamente, el parásito infectante expresa quimio-resistencia. La quimio-resistencia es un fenómeno multifactorial vinculado al aumento en la expresión de las proteínas transportadoras de drogas (MDR por las siglas en inglés, multidrug-resistant) o glicoproteína-P (P-gp), y (MRP por las siglas en inglés, multi-drug resistant associated protein). Ambos tipos de transportadores modulan la acumulación intracelular de agentes quimio-terapéuticos. Hasta ahora el único método disponible para monitorear quimio-resistencia en parásitos aislados de pacientes es el modelo in vitro amastigote-macrófago. Esta es una técnica laboriosa, que requiere de mucho tiempo y es de alto costo, condiciones que desestimulan su aplicación en el laboratorio de rutina. Debido a ello y al aumento de la incidencia de casos de leishmaniasis que no responden eficazmente a los medicamentos urge identificar marcadores moleculares de resistencia, fáciles de utilizar en el laboratorio de rutina y que puedan guiar la terapia leishmanicida (Croft, 2006; Natera y col, 2007). La expresión de quimio-resistencia se asocia a cambios bioquímicos y fisiológicos claves para la supervivencia e infectividad del parásito (Figarella y col, 2003; Ponte-Sucre, 2003), que han sido exhaustivamente estudiados in vitro (Ponte-Sucre y col, 1997, 1998, Silva y Ponte-Sucre, 2001, Silva y col, 2001, 2004), e in vivo (Serrano-Martín y col, 2006). No se ha evaluado sistemáticamente la ulilidad de estos cambios como marcadores clínicos de la infección con cepas resistentes (Figarella y col, 2003; Ponte Sucre, 2003).

En esta revisión proponemos evaluar si propiedades particulares evidenciadas en parásitos de referencia seleccionados como quimio-resistentes, se presentan tambien en parásitos aislados de pacientes con fracaso terapéutico. Proponemos adicionalmente un enfoque alternativo del tratamiento de la enfermedad donde, además de las estrategias de protección individual, control del vector y diagnóstico adecuado, se incluyan herramientas para el pronóstico del éxito de la quimioterapia de los pacientes infectados con leishmaniasis.