Parasitología
Valor pronóstico de los cambios fisiológicos asociados a la quimio-resistencia en Leishmania
Fármacos utilizados en el tratamiento de la leishmaniasis
El establecimiento de una quimioterapia idónea contra leishmaniasis ha resultado difícil, ya que el éxito de la misma varía con la especie de Leishmania y la severidad de la enfermedad, el lugar donde se infecta el individuo y el estado nutricional e inmunológico del paciente (Ramos y Brajtburg, 2001). Se han descrito más de 20 fármacos como eficientes para el tratamiento de la leishmaniasis; sin embargo, sólo algunos son utilizados en el manejo clínico de esta patología. Luego de la confirmación del diagnóstico y dependiendo de la especie encontrada, se inicia el tratamiento de acuerdo a lineamientos como los que se muestran en la Tabla 3. En Venezuela la droga de elección, independientemente del parásito infectante, es el antimoniato de N-metilglucamina (Glucantime®) (MSDS, 2004) o la inmunoterapia (Convit y col, 1987). Los medicamentos más utilizados contra la leishmaniasis, están principalmente dirigidos al estadio intracelular del parásito. El Glucantime (Figura 2A) fue descrito en 1912 y el estibogluconato sódico ha sido utilizado desde 1945. Algunos autores proponen que el mecanismo de acción de estos fármacos está asociado al bloqueo de la glicólisis, el metabolismo de ácidos grasos y la formación de ATP. También, se ha propuesto que los antimoniales bloquean la formación de grupos sulfihidrilos de enzimas reguladoras de la actividad metabólica del parásito en los glicosomas (Tracy y Webster, 2003).
Figura 2. Medicamentos utilizados contra leishmaniasis 1: Estructuras químicas de (A) N-metil glucamina (B) Anfotericina B y (C) Pentamidina.
Los fármacos son altamente tóxicos (Tabla 4). Adicionalmente, algunos pacientes no responden al tratamiento patentado, presentan recidivas o muestran resistencia a estos medicamentos, y finalmente, los enfermos con leishmaniasis cutánea difusa no responden a ninguna forma de quimioterapia (Ouellette y col, 2004). Más aún, una de las principales causas del fracaso de los tratamientos, es la frecuencia de casos que expresan resistencia a los medicamentos (Ouellette y col, 2004). Por ejemplo, en la India existen zonas (El Bihar) donde 30-65% de los casos tratados de leishmaniasis visceral son resistentes al Glucantime, con la consecuente aparición de cepas de Leishmania donovani resistentes a los antimoniales (Croft y col, 2006). Otro fármaco muy utilizado desde 1960 es la anfotericina B (Figura 2B). Este es un antibiótico poliénico que se administra por vía parenteral como deoxicolato, y desde 1997 en liposomas (Ambisome®). Este fármaco altera la permeabilidad de la membrana celular al unirse a grupos esteroles y formar poros, aumentando la salida de K+. La anfotericina B presenta una actividad selectiva contra Leishmania y Tripanosoma cruzi. Sin embargo, su uso en regiones endémicas tiene como limitaciones el costo del tratamiento, las dificultades de administración y su toxicidad. Como alternativas de tratamiento de segunda línea se utilizan la pentamidina (Figura 2C) y la paromicina (Figura 3A), desde 1987, y el ketoconazol (Figura 3B) y la dapsona, más recientemente.
Figura 3. Medicamentos utilizados contra leishmaniasis 2: Estructuras químicas de (A) Paromicina (B) ketoconazol y (C) Miltefosina.
La pentamidina es una diamidina que bloquea la síntesis de poliaminas y del ADN del kinetoplasto del parásito; tiene un espectro relativamente amplio y es eficaz en la leishmaniasis visceral y la tripanosomiasis. Por su parte, la paromicina es un aminoglicósido que bloquea la síntesis de proteínas al disminuir la transducción de ARNm. El ketoconazol (imidazol) es un antimicótico que bloquea la C-14 desmetilasa, alterando la función de la membrana, y la dapsona es un antimetabolito. Ambos se utilizan como alternativas orales o tópicas en casos de leishmaniasis cutánea.
Tabla 3
Fármacos utilizados en el tratamiento de la leishmaniasis
 En esta última se ha probado además la administración sistémica de nifurtimox, deshidroemetina, rifampicina junto con isoniacida, metronidazol, cotrimazol, alopurinol e itraconazol. Sin embargo, la eficacia de estos fármacos no está del todo demostrada (Anadón, Martínez-Larrañaga, 2005: Croft y col, 2006; Consigli y col, 2006). En 1980, cuando estaba en evaluación para su uso como antineoplásico (Escobar y col, 2001), se demostró la actividad antiparasitaria de la miltefosina (Figura 3C) in vitro contra amastigotes de Leishmania alojados en macrófagos y en modelos de infección en ratones. En 2002, se aprobó su uso como primer fármaco oral activo la leishmaniasis visceral en la India y en 2005 fue aprobado su uso contra leishmaniasis cutánea en Colombia. Es un alquil-fosfolípido y se ha postulado que su mecanismo de acción se debe a que altera el metabolismo de estér-lípidos. Los estudios pre-clínicos sugieren más de un 95% de cura total en casos de leishmaniasis visceral y entre 53-91% en la forma cutánea. Como efectos adversos la miltefosina produce vómitos y diarrea hasta en 60% de los pacientes y aumento reversible de las transaminasas y de la creatinina. Está contraindicado en mujeres embarazadas y se deben tomar medidas de control anticonceptivo durante el tratamiento, e incluso 60 días después (Croft y col, 1987; Eibl y Unger, 1990; Croft y Coombs, 2003; Soto y col, 2004; Phillips y Stanley, 2006). Lamentablemente el tiempo de vida media de este medicamento, relativamente largo, favorece la selección de parásitos quimio-resistentes, al menos en condiciones in vitro (Pérez-Victoria y col, 2003; Croft y col, 2006).
En resumen, la farmacopea en contra de leishmaniasis, está constituida por los mismos medicamentos utilizados desde comienzos siglo pasado, exceptuando la miltefosina (Urbina, 2006). En Fase II de evaluación clínica se encuentran actualmente el imiquimod (inmunomodulador), y una combinación de paromicina con gentamicina y surfactantes, para uso tópico (Buates y Matlashewski, 1999; Croft y col, 2006).
Tabla 4
Efectos adversos de los fármacos más usados en el tratamiento de leishmaniasis
La disponibilidad reciente de la secuencia genómica de Leishmania ha favorecido la identificación y validación de nuevas dianas quimio terapeúticas. Es por esta razón que en la actualidad se están ensayando exhaustivamente inhibidores de la biosíntesis de ergosterol (Roberts y col, 2003), de diversas cisteínas-proteasas (Ponte-Sucre y col, 2006, 2007), del metabolismo del pirofosfato (Yardely y col, 2002), de la síntesis y metabolismo de la tripanotiona (Heby y col, 2007), de la incorporación de purinas y de la síntesis de fosfolípidos (Heby y col, 2007). Adicionalmente se han probado donadores de óxido nítrico (López-Jaramillo y col, 1998) y extractos de plantas medicinales (Plock y Presber, 2001, Ponte-Sucre y col, 2007). En un modelo experimental de leishmaniasis cutánea, se comprobó una alta eficacia de cura por el pamidronato, un bifosfato que inhibe la farnesil pirofosfato sintasa (Rodríguez y col, 2002c). El lento desarrollo de estos fármacos se debe fundamentalmente a la falta de estímulos económicos que ellos representan para la industria farmacéutica (Urbina, 2006). Por otra parte, se ha evaluado la posibilidad de realizar inmuno-terapia utilizando factores de virulencia como la glicoproteína gp63 (proteasa de superficie o leishmaniolisina en la Leishmania mexicana), la glicoproteína gp46/M2 y el complejo de proteínas protectoras P8 en el género Leishmania pifanoi, entre otros (Overath y Aerbischer, 1999). En Venezuela, se ha desarrollado una inmunoterapia basada en cultivos de promastigotes muertos que se inyecta junto con la vacuna contra la tuberculosis del bacilo Calmette Guerin (BCG) como coadyuvante. Mediante este procedimiento se han obtenido porcentajes de cura, similares al tratamiento con antimoniales pentavalentes (Convit y col, 1987; 2004 y 2005).
En conclusión, el fracaso terapeutico contra la leishmaniasis tiene causas diversas. Algunas están relacionadas con los fármacos, como son las propiedades farmacocinéticas, el uso de dosis sub-óptimas, el costo del tratamiento y la toxicidad de los compuestos. Las causas relacionadas con el parásito incluyen la quimio-resistencia y la tolerancia. Finalmente, las causas imputables al hospedero estarían constituidas por el estatus inmunológico del paciente, la reinfección y su interrelación con el parásito. |
