Medicina molecular
Bases moleculares del cáncer: Oncología molecular
Fecha de recepción: 31/12/2000
Fecha de aceptación:
31/12/2000
Una de las áreas médicas que mas se ha beneficiado de la biología molecular es el área oncológica. Hoy día se puede decir que se conocen con bastante detalle las bases moleculares que determinan las transformaciones malignas que conducen al desarrollo del cáncer. Son muchos los elementos que participan y se relacionan entre si para poder generar estos cambios, de ahí que el cáncer se conozca como una enfermedad de orígen multifactorial. En general, los tumores son el resultado del desajuste de los mecanismos normales que controlan el crecimiento, la localización y la mortalidad de las células.
Esta pérdida en los mecanismos normales de control se sucede a nivel genético cuando hay cambios o mutaciones en tres amplias categorías de genes: a) proto-oncogenes; b) Genes supresores de tumores y Genes reparadores del ADN. Toda célula posee en sí los elementos que determinan su propia destrucción. La muerte celular programada o Apoptosis (palabra de orígen Griego que significa la caida de las hojas de un árbol) es el mecanismo mediante el cual las células cometen suicidio. Si este mecanismo normal de muerte celular cambia o se hace defectuoso, la célula se hace resistente a los procesos que controlan la muerte natural y olvidan como morir. Conocer las bases moleculares de este grupo de enfermedades tan complejas, optimiza el diagnóstico a tiempo y su tratamiento. El futuro ofrece mucha esperanza al desarrollarse terapias orientadas a intervenir y corregir los defectos genéticos que están involucrados en el desarrollo del cáncer, desde la prevención e intervención farmacológica hasta la terapia genética.
Introducción
 El origen del cáncer ha sido motivo de extenso estudio en las últimas dos décadas. Con el uso de las herramientas provenientes de la biología molecular, se ha podido dilucidar las bases moleculares del cáncer y determinar los elementos potenciales o de riesgo a nivel molecular que determinan los cambios que hacen que una célula normal se transforme o "malignice". El término "cáncer" es referido a por lo menos una centena de enfermedades que pueden originarse de cada tejido en el organismo humano. En tal sentido cada tipo de cáncer tiene características muy particulares que los distinguen entre si. Sin embargo, muchas de las bases moleculares responsables de estos distintos tipos de cáncer son compartidas entre ellos y pueden ser usadas en favor del paciente en la obtención de una mejor respuesta a las terapias convencionales e incluso en la prevención de los mismos.
Los tumores son el resultado de la subversión de los mecanismos normales que controlan el crecimiento, la localización y la mortalidad de las células. La pérdida de los mecanismos normales de control se producen al generarse mutaciones en tres amplias categorías de genes:
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Proto-oncogenes cuyos productos en general son componentes de la cascada de señales que regulan la proliferación celular y sus mutaciones determinan potenciales Oncogenes.
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Genes supresores de tumores (Anti-oncogenes) los cuales, en general exhiben un carácter recesivo y la pérdida de su función resulta en la incapacidad de regular la progresión del ciclo ,adhesión y muerte celular.
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Enzimas reparadoras del ADN cuya mutación determina un alto grado de inestabilidad genética.
Mutaciones en estos genes también se correlacionan con cambios en la expresión de proteínas de superficie, secreción de ciertas proteínas y movilidad celular que contribuyen al desarrollo y crecimiento ectópico de células tumorales determinando un patrón de metástasis (Figura 1).
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Figura 1
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La noción de que el cáncer podría ser causado por cambios asociados a los genes surgió al comienzo del siglo diecinueve cuando se notó la predisposición a desarrollar cáncer dentro de las familias. Al comienzo del siglo veinte se había podido observar ,usando microscopía de luz, que los cromosomas provenientes de células cancerosas frecuentemente tenían tamaños y formas anormales, en contraste con los provenientes de la células normales. Recientes hallazgos han encontrado relación entre la susceptibilidad a cáncer y la pérdida de la habilidad de las células de reparar el ADN dañado por múltiples estímulos.
Estas observaciones sugieren que el cáncer puede surgir por una falta de regulación en la forma en que las células proliferan, al verse afectados los genes que controlan esta función. También se ha determinado que la falta de regulación en los procesos que regulan la muerte celular (Apoptosis) son suficientes mas no necesarios en el desarrollo de tumores.
Otra de las consecuencias de la activación de oncogenes o de la pérdida de la función de los genes supresores de tumores es el interferir con el proceso normal de envejecimiento celular o senescencia. Normalmente, la senescencia celular se correlaciona con la disminución progresiva en el tamaño de los telómeros ( Secuencias repetitivas del hexanucleótido 5?-TTAGGG-3? al final de cada cromosoma, la cual confiere estabilidad estructural al mismo). Los telómeros son sintetizados por un enzima llamada Telomerasa (ribonucleo-proteína ADN polimerasa) que suele ser mucho mas activa en células tumorales pero no muy activa en células normales
Por sugerencias del Comité Internacional Permanente en nomenclatura para genes se acordó el uso de las siguientes reglas al referirse a genes:
Los genes humanos son referidos en letras mayúsculas italizadas y sus productos en mayúsculas no italizadas. (i.e. ABL1->ABL1). Los genes provenientes de otras especias son referidos con solo la primera letra en mayúscula y el resto en minúsculas italizadas y sus correspondiente proteínas en mayúsculas no italizadas (i.e. ErbA-> ERBA). Oncogenes de origen viral son distinguidos de los celulares por los prefijos v- ó c- (i.e. v-Myc o c-MYC). Prefijos "p", "gp", "pp" o "P" seguidos del peso molecular en kilodaltons se refiere a las "proteínas", "glicoproteínas", "fosfoproteínas" y "poliproteínas" respectivamente (i.e. gp130). En ocasiones, cuando se usan superíndices italizados es para referir los genes que codifican la proteína (i.e. p150RB1
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