Inicialmente los oncogenes ( Griego: onkos= masa o tumor) fueron identificados en virus capaces de inducir tumores en animales o transformar células in vitro. Muchos de estos virus poseen genomas basados en ARN y pertenecen a la familia de "retrovirus" los cuales se replican a través de la síntesis intermediaria de ADN en las células infectadas. Los oncogenes portados por dichos virus poseen alta homología con genes muy similares en las células animales (Proto-oncogenes). La observación inicial que implicaba la correlación entre virus y cáncer la hizo Rous en 1910 cuando demostró que un agente filtrable (virus) era capaz de inducir cáncer en aves. Fue luego de cincuenta y seis años cuando su trabajo fue reconocido con el premio Nobel. Desde entonces se han encontrado muchos retrovirus responsables de la transformación maligna de muchas especies, incluso en mamíferos, sin embargo no muy frecuentes en humanos. A pesar de todas estas evidencias, la correlación directa entre retrovirus y cáncer en humanos permanece aún no muy clara.

Por lo general, la identificación de oncogenes, hasta el momento, se ha hecho utilizando un procedimiento experimental llamado transferencia genética. De manera muy breve, este procedimiento se basa en la transfección (transferencia) del ADN proveniente de células malignas a células normales. En condiciones de cultivo in vitro, las células normales crecen en una sola capa sin tocarse la una con la otra. Al adquirir el fenotipo maligno, comienzan a crecer una encima de la otra formando cúmulos de células en cultivo. Se puede recuperar el material genético transferido e identificar los genes responsables de los cambios malignos y de esta manera aislar potenciales oncogenes.

Hoy día se conocen un gran número de proto-oncogenes. Su participación en términos del control del crecimiento celular es bien complejo y puede involucrar la interacción con muchos otros proto-oncogenes. Podemos clasificarlos de acuerdo a su localización y función en:

• Factores de crecimiento Moléculas que actúan a través de receptores y promueven división celular. Su expresión en tejidos donde normalmente no ejercen una función es un buen ejemplo de la activación de un Oncogen.
• Receptores de los factores de crecimiento Proteínas localizadas en la membrana celular capaces de unir los factores de crecimiento y transducir señales mitogénicas dentro de las células promoviendo división celular. Cambios estructurales en estas proteínas pueden estimular el desarrollo de tumores.
• Kinasas Proteínas encargadas de la activación de la función de otras proteínas asociadas por medio de fosforilación. Cambios estructurales pueden afectar la función normal de estas proteínas y modificar la cascada de señales intracelular.
• Transductores de señales Moléculas encargadas de transferir información dentro de la célula. Modificación de estas moléculas (estructura, localización o cantidad) determina un fallo en la transmisión normal de las señales que determinan la función celular.
• Proteínas nucleares y factores transcripcionales Moléculas encargadas de la regulación de expresión genética. Cada vez mas se identifican proto-oncogenes con esta característica.

El producto normal de los proto-oncogenes puede ser alterado por muchas vías y generar pérdida en el control de los mecanismos que gobiernan la actividad normal de la célula y transformarla en células cancerosas (Figura 2). Estas alteraciones a nivel molecular la podemos resumir en lo siguiente:

• Alteraciones cromosómicas Cambios en la posición de los oncogenes dentro del genoma humano pueden alterar su función. Una manera de hacer esto es mediante la translocación de segmentos completos de un cromosoma a otro. El caso de la Leucemia Granulocítica Crónica, implica la translocación del oncogen c-abl desde el cromosoma 9 al cromosoma 22 en una región llamada bcr (breakpoint cluster region) la cual es luego retranslocada al cromosoma 9. La proteína codificada por bcr-abl es llamada p120 y posee actividad kinasa.
• Amplificación genética Incremento en el número de copias de un gen o grupos de genes modificando su función. En el caso particular del neuroblastoma, el oncogen c-myc se ha encontrado amplificado unas 300 veces.
• Mutaciones puntuales Cambios en una sola base dentro de la secuencia de ADN que codifica a proteínas involucradas en la transducción de señales, determina la pérdida de la función original. En muchos casos se ha observado mutaciones en los genes para RAS asociados al desarrollo de cáncer.
• Inserción viral Muchas de las funciones normales de los proto-oncogenes pueden ser alteradas por la inserción de elementos virales. Un ejemplo claro es ilustrado en el caso del virus de hapatitis B, siendo un virus de ADN, se replica independientemente del genoma del huésped y su inserción puede activar N-myc o generar mutaciones en P53.