El modo de acción "no-genómico" del estrógeno y en general de todas las hormonas esteroideas es un proceso rápido, que ocurre en unos pocos segundos o minutos y no requiere de los procesos de transcripción y síntesis de nuevas proteínas, para poder producir su efecto primario, por esta razón debe ser mediado por un receptor localizado en la membrana. Entre estos efectos rápidos se encuentran flujos de iones, desencadenamiento de potenciales de acción, descarga de vesículas secretoras o activación de proteínas cinasas asociadas a la membrana, todos estos procesos ocurren en unos pocos segundos o minutos (Figura 5) (16,19-23).

Este fenómeno de respuesta fisiológica rápida ante un esteroide fue descrito por primera vez en 1942 cuando Hans Seyle quien observó en pacientes efectos anestésicos casi inmediatos después de la administración de progesterona. En 1967, Szego y Davis describieron por primera vez la idea de que el estrógeno podía inducir efectos rápidos, "no-genómicos", al demostrar el aumento en la producción de AMP cíclico (cAMP) in vivo, pocos segundos después del tratamiento con estradiol (24). En 1977, Pietras y Szego demostraron la presencia de sitios específicos de unión a estrógeno en la superficie de células endometriales y mas tarde lograron purificar receptores de estrógeno de membranas celulares provenientes de hepatocitos (25-27). Sin embargo, a pesar que estos efectos rápidos mediados por esteroides fueron descritos hace ya algún tiempo, la mayor atención en los últimos 30 años ha sido dedicada a estudiar los efectos genómicos mediados por estos receptores, debido principalmente a la imposibilidad de aislar y caracterizar a los receptores de membrana que median los efectos rápidos a hormonas esteroideas.

Hasta el momento, utilizando diferentes procedimientos se ha demostrado la presencia de receptores estrogénicos de membrana (REm) en distintos tejidos y líneas celulares. En nuestro laboratorio y en trabajos previamente publicados, utilizando E2-BSA-FITC (estradiol 17-b acoplado a albúmina y fluoresceína), un compuesto impermeable incapaz de penetrar la membrana, demostramos su presencia en una línea celular de adenocarcinoma de mama, MCF-7 (Figura 6) (28,29). También, utilizando el mismo compuesto se demostró la presencia de REm en células endoteliales (30) y en células CHO (células de ovario de Hamster) transfectadas con el gen del RE-a o RE nuclear (31), lo que sugirió que el REm podría originarse del mismo gen del receptor nuclear. Sin embargo no se describieron en este estudio los mecanismos por los cuales el receptor es dirigido hacia la membrana (31).

Efectos no-genómicos mediados por el Receptor de Estrógeno de Membrana

• Útero: la primera demostración de sitios específicos de unión a estrógeno fue realizada en células uterinas aisladas de rata en 1977 (25). Entre las funciones principales del RE de membrana en el útero están la activación de una o mas cascadas de señales que puedan facilitar la absorción de compuestos mediada por hormonas y la posibilidad de que la unión de la hormona a la membrana represente una manera de transportar el E₂ en vesículas endocíticas hasta el núcleo para que ejerza su función nuclear (32).
• Estimulación en la producción de corrientes de Calcio y nucleótidos cíclicos: en células beta pancreáticas el E₂ puede estimular el incremento en Ca²⁺ intracelular inducido por glucosa y los niveles de GMP cíclico (cGMP), esto sucede pocos segundos después de estimular con E₂ y es un mecanismo que ocurre por asociación del RE con la guanilato ciclasa (GC) de la membrana celular. En monocitos, la producción de una corriente de Ca²⁺ después de estimular con E₂, induce la producción de óxido nítrico (NO), ambos eventos ocurren en 40 segundos (33). En células endoteliales el estrógeno o el compuesto impermeable a la membrana celular E₂-BSA (estradiol 17-b acoplado a albúmina) puede estimular la producción de cGMP y NO y activar además cinasas celulares (34,35). Aumentos en cAMP han sido descritos también en células de cáncer de mama, células uterinas y músculo liso (36,37).
• Sistema Cardiovascular: los mecanismos protectores de los estrógenos en el sistema cardiovascular son mediados por ambos receptores estrogénicos, tanto el nuclear como el de membrana (4,21). E₂ tiene efectos rápidos que ayudan a preservar el flujo coronario, incluyendo la estimulación de la óxido nítrico sintetasa y la consecuente producción de NO y cGMP. E₂ además inhibe canales de Ca²⁺ en músculo liso vascular (38), reduciendo de esa manera la acción de ciertos vasoconstrictores que actúan a través de este mecanismo. Todo esto resulta en vasodilatación y mejor perfusión del corazón.
• Sistema Óseo: la deficiencia de estrógeno está asociada a una pérdida ósea significativa. Existe evidencia de la presencia de sitios de unión y efectos agudos a estrógeno en osteoblastos y osteoclastos, como aumentos de Ca²⁺ intracelular, inositol (1,4,5) trifosfato y diacilglicerol, cAMP, cGMP, así como la activación de la Cinasa de Proteínas Activadora de Mitogenesis o MAPK (Mitogen Activated Protein Kinase) (19,39).
• Sistema Nervioso Central: utilizando diferentes modelos de isquemia cerebral tanto in vitro como in vivo se ha demostrado que el E₂ es capaz de preservar tanto las neuronas como el endotelio neurovascular, además de limitar la extensión de la lesión y disminuir la mortalidad (40). El uso de estrógeno después de la menopausia resulta en una mejoría de las funciones cognitivas y en una reducción de la incidencia de enfermedad de Alzheimer. En pacientes con síndrome de Turner mejora las funciones motoras. En las células de pituitaria GH3/B6, es capaz de estimular la secreción de prolactina a través de la inducción de potenciales de acción (41). Todos estos procesos son debidos a efectos rápidos, mediados por receptores de membrana capaces de activar cascadas de señales que si bien producen efectos que pueden ser medidos en pocos segundos o minutos, estos efectos rápidos muchas veces terminan en la activación de procesos "genómicos" y la inducción o inhibición de la expresión de ciertos genes.