En el tratamiento de los síntomas asociados con la menopausia se han utilizado estrógenos por mas de 50 años. Actualmente, es sorprendente que a pesar de los beneficios que ofrece la terapia hormonal sustitutiva, es relativamente bajo el número de mujeres que inicia esta terapia y la que la inicia, usualmente no permanece en ella por mas de un año, en gran parte debido a que los estrógenos incrementan significativamente el riesgo a desarrollar cáncer de mama y útero. En consecuencia, nació la necesidad de crear drogas que conserven la función beneficiosa del estrógeno en los sistemas cardiovascular, nervioso y hueso, pero sin la función negativa que ejercen sobre la mama y útero. A estos compuestos se les llamó SERMS (Selective Estrogen Receptor Modulators) o moduladores selectivos de los receptores de estrógeno . La comprensión de las bases moleculares del funcionamiento de los receptores esteroideos, en este caso del receptor de estrógeno, fue lo que permitió el desarrollo de este concepto. Desafortunadamente no se ha encontrado el SERM ideal, pero algunos están siendo utilizados actualmente para el tratamiento de distintas enfermedades como el cáncer de mama y la osteoporosis.

Tamoxifeno es utilizado actualmente como tratamiento hormonal del cáncer de mama, es el SERM mas conocido y estudiado. Fue descubierto hace 40 años en un momento en que no se conocía la posibilidad que algún químico o droga podía tener una función estrogénica en un tejido y antiestrogénica en otro. El concepto de SERM no existía ya que las bases moleculares de acción de los receptores esteroideos o de este tipo de drogas todavía no habían sido definidas.

El tamoxifeno, al igual que la mayoría de los SERMs, ejerce su acción primariamente al competir con el estradiol en la unión al RE y alterar su conformación (Figura 7). In vitro, causa estancamiento de células de cáncer de mama que expresan RE, en la fase G1 del ciclo celular (42) y disminuye las concentraciones de ciclina D1 (43). También, disminuye la expresión del factor transformador de crecimiento alfa (TGF-a) y aumenta la expresión de TGF-b1 y TGF-b2 (44). En la línea celular de cáncer de mama MCF-7, el tamoxifeno inhibe la fosforilación del receptor del factor de crecimiento semejante a la insulina (Insuline-like growth factor receptor) IGF-I (45), pero en una línea celular endometrial (Ishikawa) produce el efecto contrario, es decir, induce la fosforilación del receptor, actuando de manera similar al estrógeno (46). In vivo, inhibe el crecimiento de tumores de células MCF-7 implantados en ratones y previene el desarrollo de tumores mamarios en los modelos de ratones NMU y DMBA (47,48). Similar al estradiol, en el útero, estimula la síntesis de IGF-I y del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) (49,50).

El uso clínico del tamoxifeno ha demostrado ser efectivo en el tratamiento de tumores de mama que expresan RE (aproximadamente el 60-70% de los tumores al momento del diagnóstico) y si es tomada durante 5 años consecutivos previene la aparición de recurrencia del cáncer en un 42% (51). Además esta droga fue aprobada recientemente para la prevención primaria de la aparición de cáncer de mama. Estudios clínicos demostraron que 20 mg de tamoxifen diarios reducen en un 49% a 55% la incidencia de cáncer de mama.

Entre los efectos secundarios del tamoxifeno al que mayor importancia se le ha dado es al aumento en la incidencia de cáncer endometrial, debido al efecto agonista, tipo estrógeno que tiene el tamoxifeno en el útero (52). Otros efectos son los "calorones", pólipos endometriales, quistes, procesos tromboembólicos, etc. A pesar de los efectos secundarios de esta droga, como el riesgo a desarrollar cáncer de útero, la Agencia Internacional de Investigación en Cáncer (perteneciente a la OMS) recomendó que las mujeres que reciben tamoxifeno no deben parar su tratamiento por este efecto secundario, ya que los beneficios en la sobrevida que esta droga ofrece son mucho mayores al riesgo a desarrollar cáncer de endometrio. Por esta razón, esta droga ha sido utilizada exitosamente por mas de 20 años en el tratamiento del cáncer de mama, y aunque ha existido la preocupación de diseñar otras drogas mucho mas selectivas sin estos efectos negativos, hasta el momento no se ha aprobado ninguna que pueda sustituirla.

Raloxifeno esta droga comenzó a ser estudiada cuando se descubrieron los efectos no deseados del tamoxifeno, surgió la necesidad de utilizar otros moduladores selectivos que no tuvieran estos efectos negativos. El raloxifeno fue aprobado hace unos pocos años para el tratamiento de la osteoporosis por el efecto que ejerce en el mantenimiento de la densidad ósea en mujeres posmenopáusicas. Esta droga también tiene efecto antiestrogénico en la mama, pero sin el efecto estrogénico sobre el útero. Así como el tamoxifeno, disminuye la síntesis de LDL, sin afectar la de HDL y no tiene efectos negativos sobre la memoria.

Entre otros SERMs que se encuentran en proceso de estudio molecular y clínico están el Toremifeno, Droloxifeno, Idoxifeno, Droloxifeno, ICI 182,780, LY353381, GW5638, etc. En algunos años nos encontraremos con la difícil tarea de comparar todos estos compuestos para determinar cuales son mas específicos y con menos efectos secundarios de acuerdo a la enfermedad a tratar.