Uno de los diagnósticos diferenciales más críticos, entre los TMCR en los adultos es el de carcinoma indiferenciado con o sin características neuroendocrinas. El tumor carcinoide, es generalmente organoide y rico en gránulos cargados de neuropéptidos por lo que la ENS, la Cromogranina y la Sinaptofisina son positivas. Cuando los tumores neuroendocrinos tienen abundantes gránulos, la cromogranina es positiva como señalamos en tumores carcinoides o en el feocromocitoma. Los paragangliomas pueden diagnosticarse también por la presencia de las células sustentaculares que se marcan con la Proteina S-100 y que puede ser util para diferenciar estas neoplasias neuroendocrinas de otros tumores de aspecto organoide(21).

Las dificultades a menudo se producen con los carcinomas neuroendocrinos que simulan linfomas y cuyas metástasis pueden infiltrar difusamente un ganglio linfático; en estos casos la NES y Sinaptofisina así como en ocasiones EMA o la queratina AE1/AE3 suelen ser focalmente positivas. El tumor de células de Merkel (26,35), considerado inicialmente como un carcinoma trabecular de la piel, es un carcinoma neuroendocrino y posee una particularidad inmunohistoquímica, la presencia de Queratina 20 en forma de anillo alrededor del núcleo con una gota paranuclear bastante típica (29). Los carcinomas neuroendocrinos y los paragangliomas pueden también ser positivos a la Vimentina