En una evaluación urinaria de rutina, en un paciente de sexo masculino de 26 años de edad, se reportó microalbuminuria, con una proteinuria cuantificada de 750 mg/24 horas. Durante la evaluación clínica del paciente, se demostró que en la infancia presentó acroparestesias; no había historia familiar de dolor neuropático, nefropatía, cardiopatía o accidente cerebro-vascular (ACV). El examen físico fue normal; con un peso 72 Kg, una talla 1,73m, y sin angioqueratomas. Las pruebas de laboratorio reportaron: hemoglobina (Hb) = 14.2 g/dl, ferritina = 120 ng/ml, depuración de creatinina (Dcr) = 120 ml/min. La función hepática y las proteínas plasmáticas dentro de valores normales. Las pruebas realizadas de anticuerpos antinucleares (ANA), anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos (ANCA), factor reumatoideo (RA-test) y velocidad de sedimentación globular (VSG) fueron normales. Por otra parte, el ecocardiograma, el ecosonograma renal, la tomografía axial computarizada (TAC) cerebral y la audiometría, todas fueron normales. Debido a la proteinuria elevada y de causa no precisada, se efectuó una biopsia renal, la cual mostró una acumulación de glucoesfingolípidos intracitoplasmáticos tanto en podocitos como en células epiteliales del túbulo contorneado distal (TCD), las cuales estaban alargadas y vacuoladas. La microscopia electrónica de la biopsia renal mostró inclusiones osmofílicas en el citoplasma de todas las células renales (piel de cebollas o con apariencia de cebra) propias de Enfermedad de Fabry (EF), dicha enfermedad se confirmó debido a una baja actividad de alfa-galactosidasa A (GAL-A) tanto en leucocitos como en plasma (<1% del control); y el resultado de la secuenciación de ADN mostró una mutación R310X en el exón 6, que no se encontró en sus progenitores y parientes ⁽¹⁾.

La enfermedad de Fabry (EF) es una enfermedad ligada al cromosoma X, que afecta el metabolismo de glucoesfingolípidos debido a la deficiencia de la enzima lisosomal α-galactosidasa A. Se caracteriza por el depósito de globotriaosilceramida (GL3) en varios tipos de células; en las células del riñón está presente desde temprana edad. La enfermedad de Fabry puede causar falla renal, cardiomiopatía, y enfermedad vascular cerebral, manifestaciones que pueden provocar gran morbilidad y muerte prematura. La enfermedad renal es casi universal en los pacientes masculinos, y los signos iniciales son la microalbuminuria y la proteinuria, que incluso se ha reportado en niños ⁽²⁾. El caso clínico descrito anteriormente confiere especial importancia a la proteinuria en rango no nefrótico como único hallazgo de laboratorio, lo que permite sospechar que existe daño glomerular, siendo la EF una de las causas probables. Ha sido reportado que en los hombres con EF durante la tercera década de su vida, se desarrolla azotemia y proteinuria, no obstante antes de los 20 años de edad pueden ser detectados depósitos renales de GL3 y disfunción tubular. Es importante señalar que en los pacientes masculinos de más de 50 años de edad, la proteinuria se manifiesta de manera casi universal, y la progresión hacia la falla renal es tan alta como la observada en los pacientes diabéticos ⁽³⁾. En el 2009, de acuerdo a datos obtenidos del Registro Fabry (RF), el 39% de los pacientes tenían una proteinuria mayor o igual a 300 mg/día, y el 22% mostró valores mayores a 1 gr/día.⁽⁴⁾ Durante el año 2010, según los datos de RF, la relación proteína/creatinina (P/C) en orina, menor de 1g/g fue del 57,2% en los varones y de 59,7% en las hembras, en Latinoamérica ⁽⁵⁾ (Tabla 1).

Se ha reportado con base a los resultados de los estudios de la fase IV de la terapia de reemplazo enzimática (TRE), que en la EF, la relación P/C en orina parcial es de fundamental importancia, ya que cuando la misma es mayor de 1, aumenta la posibilidad que los pacientes desarrollen un evento Fabry, lo que significa que el paciente puede presentar insuficiencia cardíaca, cardiopatía isquémica, arritmias y la necesidad de marcapaso, isquemia cerebral, o el deterioro agudo de la función renal, y la necesidad de diálisis⁽⁶⁾ . Debido a la incomodidad que representa la recolección de orina de 24 horas para la cuantificación de la proteinuria, se ha establecido que el cociente P/C muestra una buena correlación con valores de proteinuria/24 horas comprendidos entre 300-3499 mg. Dicha correlación se mantiene, pero con menor grado, en valores < 300 mg de proteinuria al día. Cuando la proteinuria del paciente está en rango nefrótico, el cociente P/C en orina parcial no se correlaciona con la proteinuria/24 horas.⁽⁷⁾ Los valores para comparar P/C con la proteinuria/24 horas son los siguientes: <0.5 se considera normal, entre 0.5 y 1, se considera dudoso, y >1 se considera anormal.⁽⁸⁾

A partir del año de 1947 se empezaron a estudiar las lesiones renales características de la EF, y en la década de los años 60, dichas lesiones se comenzaron a estudiar en material de autopsias, posteriormente en muestras de nefrectomía pre-transplante, o en biopsias de pacientes con proteinuria y/o falla renal. En 1978, los investigadores Gubler, Lenoir y col. reportaron en las biopsias renales de 11 de 12 pacientes con EF (sobre todo en los de sexo masculino) que en los podocitos, los depósitos lipídicos eran cuantiosísimos comparado con las células epiteliales tubulares, y casi ausentes en las células intrínsecas de los glomérulos observados ⁽⁹⁾ (Tabla 2).

Los depósitos de GL3 se observan inicialmente en el glomérulo, y en una primera fase esto se manifiesta por fusión de los podocitos, y proteinuria leve, acompañada ocasionalmente con microhematuria. La manifestación a nivel tubular suele ser posterior a la glomerular, pero clínicamente el defecto de concentración renal suele surgir antes de la proteinuria. El mecanismo por el cual se produce el daño renal, específicamente de glomeruloesclerosis, es debido a cambios isquémicos de la microvasculatura renal, lesión de los podocitos por acumulación de GL3 y por la hiperfiltración. En las fases avanzadas del daño renal, se observa que hay una sustitución de las células glomerulares y tubulares por GL3, así como esclerosis glomerular y depósito de GL3 en el intersticio, lo cual condiciona atrofia tubular progresiva y fibrosis intersticial. El daño de las estructuras renales no es uniforme y pueden observarse glomérulos y áreas intersticiales preservadas ⁽¹⁰⁾.

En el año 2013, en un estudio llevado a cabo por Tondel, Bostad y col, también observaron en biopsias renales de 12 pacientes con EF, en edades entre 7 y 33 años, que los podocitos y las células epiteliales del túbulo distal, eran los componentes de la nefrona que mayor compromiso estructural presentaban aún después de cinco años de TRE (10/12 pacientes, 83,33%), y se observaron inclusiones de GL3 en las células del endotelio glomerular en 8 de los 12 pacientes evaluados (66,66%); estos hallazgos llamaron poderosamente la atención, ya que hasta los actuales momentos la EF ha sido considerada como una enfermedad endotelial ⁽²⁾. Según Tondel, Bostad y col la importancia clínica del daño podocitario en la EF fue aclarado por Najafian y col. en el 2011 cuando evaluaron 14 pacientes con EF en edades promedio de 12 años y observaron correlación entre la proteinuria y los depósitos de GL3, así como daño de los pie de podocitos, pero no observó correlación entre la proteinuria y el aumento de las fenestraciones endoteliales ⁽²⁾, inclusive observaron correlación entre la edad y la cantidad de inclusiones podocitarias. Tondel y col, plantean que existe una relación entre las inclusiones de GL3 y la disfunción celular, ya que ellos observaron aclaramiento marcado de las inclusiones podocitarias, así como una reducción en la fusión de los podocitos y la microalbuminuria de los pacientes que recibieron TRE para EF durante 5 años.⁽²⁾ Por todo lo anteriormente señalado es importante recordar cómo es la fisiología del podocito.