Los podocitos son células epiteliales
especializadas adheridas a la membrana basal glomerular (MBG), y parte esencial
en la barrera de filtración, que previenen la pérdida de las proteínas séricas
por la orina.(11) Además son células muy diferenciadas que no se
dividen, y en ese sentido se ha comparado su comportamiento con el de las
neuronas. Inicialmente existe un número de podocitos, que se van perdiendo de
forma progresiva e irreversible en el transcurso de la lesión glomerular.(12) Derivan en su desarrollo del
mesénquima metanéfrico mediante la transdiferenciación mesenquimal a epitelial.(13)
En los estadios iniciales del desarrollo renal, los podocitos son células
poligonales, que se dividen rápidamente. En un estado tardío del desarrollo,
comienzan a expresarse marcadores de asas capilares, y los podocitos comienzan
a desarrollar su arquitectura celular característica y a formarse los pies de
podocitos. En este estado, los podocitos salen del ciclo celular y pierden su
habilidad para dividirse. Este proceso está acompañado por la expresión de
inhibidores del ciclo celular como P27Kip 1 y P57Kip 2.(14) Los
podocitos evolucionan de las células epiteliales columnares, unidas por
complejos de unión apicales que contienen uniones estrechas y uniones
adherentes, la cuales migran basalmente
y forman finalmente un diafragma de filtración que une los pies de los podocitos maduros, reorganizan su citoesqueleto de actina
y expresan vimentina y sinaptopodina. Las uniones estrechas participan en la
polaridad celular, proliferación y diferenciación celular.(14) En riñones de ratones adultos, la
inmunotinción de la proteína asociada a la unión estrecha ZO1 (zona ocludens 1)
muestra una señal de gran intensidad en los sitios de inserción de los diafragmas
de filtración en los pies de podocitos.(15)
De acuerdo a como las proteínas contribuyen a
la función del podocito, las mismas se pueden clasificar en tres grandes grupos (12):
1.- proteínas que mantienen la arquitectura
del podocito.
2.- proteínas de anclaje a la MBG.
3.- proteínas del diafragma de filtración
Por otra parte, los podocitos expresan una
serie de proteínas específicas que contribuyen a su alto grado de
diferenciación. Se ha comprobado que el defecto de algunas de estas proteínas es
la causa de la proteinuria en el ser humano y/o en animales de experimentación.
A continuación se muestran unos ejemplos.(12)
Nefrina…………….
Síndrome nefrótico congénito finlandés
Alfa
actina-4…….. Glomeruloesclerosis Focal
Segmentaria (GEFS)
Podocina…………. Síndrome nefrótico por GEFS
WT-1………………. Esclerosis mesangial difusa
Con el descubrimiento de la nefrina (el
primer constituyente identificado) empezó a conocerse la composición molecular
de los diafragmas de filtración, que es una variante especial de la unión
estrecha o unión adherente. La nefrina es una proteína transmembrana de 180 Kd,
que se expresa exclusivamente en los diafragmas de filtración de los podocitos,
y su gen se encuentra mutado en el síndrome nefrótico congénito del tipo finlandés,
caracterizado por la formación aberrante de los pies de podocitos, la pérdida
del diafragma de filtración y una proteinuria masiva. Durante el desarrollo y
la regeneración después del daño, la nefrina es una molécula de señalización
comprometida en el desarrollo de los pies de podocitos y del diafragma de
filtración. Los diafragmas de filtración y sus proteínas asociadas son una
estructura compleja y muy dinámica, formada por diferentes clases de proteínas
que interactúan entre sí y con el citoesqueleto de los podocitos y ellos actúan
no solo como una barrera de filtración, sino que participan en las vías comunes
de señalización, necesarias para mantener la integridad funcional del podocito.(14)
Algunas proteínas intracelulares de los pies
de podocitos interactúan con algunos
componentes del diafragma de filtración y la modificación de esta estructura
puede causar directa o indirectamente el colapso de los diafragmas de
filtración y por consiguiente proteinuria. La ausencia de nefrina no afecta la
expresión de ninguno de los otros componentes estudiados. Estudios realizados
con ratones Nphs-/-, la expresión de podocina, sinaptopodina, CD2AP,
podocalixina y WT1 era igual a la de los ratones Nphs+/+; lo mismo
se observó para deudrina y ZO1. Por otra parte, estudios llevados a cabo con inmunoelectromicroscopía
tanto en ratones salvajes como en ratones nulos para nefrina, se observó que
ZO1 se localiza en los pies de los podocitos. Tampoco se observaron cambios en
la expresión de colágeno IV, laminina, nidogen, pelican, integrina α3. Estos
datos indican que la ausencia de nefrina causa mínimas alteraciones en la
expresión y localización de otras proteínas de los pies de podocitos/diafragma
de filtración o de los componentes de la MBG durante el desarrollo glomerular.(14)
Estudios in vivo demuestran que la ausencia
de nefrina no afecta significativamente la morfogénesis glomerular, la
viabilidad de los podocitos, o la expresión de otros complejos proteicos de los
diafragmas de filtración. Tanto en ratones Nphs-/- como ratones de
tipo salvaje, a la misma edad embriológica, las proteínas podocitarias, tales
como podocina, sinaptopodina, CD2AP, podocalixina y WT1 se expresaron en
niveles similares. Por otra parte mediante análisis de microarreglos se observó
que inclusive los niveles de expresión de sólo algunos genes cambiaron
significativamente.(14) La
ausencia de nefrina no tiene un efecto significativo en al desarrollo
glomerular temprano, y la misma aparece tardíamente en el desarrollo renal
normal. Se piensa que la expresión de nefrina puede afectar este proceso y que
incluso comienza en estado de asa capilar o cuerpo en forma de S tardío, y ello
coincide con el cese de la proliferación celular. La ausencia de nefrina de los
diafragmas de filtración no afecta la viabilidad de los podocitos o la expresión
de proteínas de pie de podocitos/diafragma de filtración, o de la MBG y en
general tiene poco impacto sobre la expresión génica glomerular.(14)
