Fármacos del Grupo 1. Fármacos que
aumentan la inhibición central
El mayor neurotransmisor inhibitorio a nivel del sistema
nervioso central (SNC) es el GABA. Se han descrito dos tipos de receptores al
GABA: GABAA y GABAB. El receptor GABAA
se encuentra en el extremo postsináptico en las dendritas, en la membrana
somática y en el segmento inicial del axón. Se trata de una macromolécula que
contiene sitios de unión para el GABA, picrotoxina, neuroesteroides,
barbitúricos, alcohol y benzodiacepinas, y un canal selectivo para el cloro. Al
unirse el GABA a su sitio receptor, se produce la apertura del canal de cloro,
y por lo tanto el ión penetra al interior celular. Con la entrada de cloro se hiperpolariza
la membrana celular y se inhibe la descarga neuronal. El receptor GABAB
se encuentra en la membrana postsináptica y en el terminal presináptico y
probablemente se halle acoplado a canales de potasio y calcio. La activación
del receptor postsináptico incrementa la conductancia al K+ produciendo
un potencial inhibitorio lento mediado por K+. La activación del receptor
presináptico disminuye la entrada de Ca++ y en consecuencia la liberación
de las monoaminas y de los aminoácidos excitatorios. (2-5)
Las benzodiacepinas se unen a sitios receptores
específicos en el complejo receptor GABA, aumentando la frecuencia de apertura
del canal de cloro. El fenobarbital también se une a un sitio específico en el
complejo GABA con lo que aumenta la duración de la apertura del canal de cloro.
Además se plantea que inhibe las respuestas excitatorias al glutamato. El ácido
valproico posee dos mecanismos conocidos de acción anticonvulsivante y se
plantea un tercero: Por una parte inhibe de manera reversible las enzimas
encargadas de la degradación del GABA, como son la GABA-transaminasa y la
semialdehído-succínico-deshidrogenasa; además aumenta la acción de la
glutámico-descarboxilasa, enzima responsable de la síntesis del NT. Además el
ácido valproico inhibe las descargas repetitivas de alta frecuencia por su
acción sobre los canales de sodio; por último, se ha planteado su acción
inhibitoria sobre canales de calcio. Estas múltiples acciones del valproato lo
hacen ser “un anticonvulsivante de amplio espectro”, en convulsiones focales y
generalizadas incluyendo crisis de ausencia.
La vigabatrina y la tiagabina son fármacos que tienen un
tiempo relativamente corto en el mercado. La vigabatrina actúa como “inhibidor
suicida” de la enzima GABA-transaminasa incrementando los niveles de GABA en el
SNC. Posee un efecto adverso serio relacionado con reducción del campo visual,
por lo que su uso está muy restringido. La tiagabina inhibe la recaptación de
GABA hacia las neuronas y la glía, con lo cual éste (GABA) aumenta en la
biofase. (4, 5, 10, 14)
Fármacos del Grupo
2. Fármacos que disminuyen el nivel de excitación central
El principal aminoácido excitador en el SNC es el
glutamato. Uno de sus receptores es el NMDA (N-metil-D-aspartato), el cual es
un receptor ionotrópico. El receptor contiene además canales para Na+,
K+ y Ca++. La activación del receptor NMDA por el
glutamato trae como consecuencia cambios conformacionales en la proteína con la
consiguiente apertura de los canales iónicos. Como resultado, se produce la
despolarización y excitación neuronal. Su función en actividades fisiológicas está
relacionada con la memoria y la nocicepción. Sabido es que la administración de
ketamina, un anestésico antagonista NMDA, produce amnesia. Con respecto a la
nocicepción, se conoce la participación del glutamato en la transducción del
dolor en el nivel espinal y en la sensibilización central. Son varios los
fármacos que se han estudiado como antagonistas del receptor NMDA, pero muchos
de ellos han debido de ser retirados por efectos adversos. Se está investigando
el papel de fármacos con acción NMDA en áreas como: epilepsia, dolor,
demencias, esquizofrenia.
La lamotrigina disminuye por una parte la
liberación del glutamato y por la otra actúa sobre los canales de Na+
voltaje-dependientes.
Otros fármacos que muestran antagonismo del
glutamato son el fenobarbital, topiramato, felbamato y gabapentina.
Fármacos
del Grupo 3. Fármacos que actúan sobre canales iónicos
Aquí hablaríamos de 2 grandes sub-grupos: a)
Fármacos que actúan sobre el canal del sodio, y b) Fármacos que actúan sobre el
canal del calcio. Recientemente se ha mencionado también la posibilidad de
descubrir fármacos que actúan sobre los canales de potasio.
a.- Fármacos que actúan sobre el canal del
sodio. En este grupo se incluyen fundamentalmente fenitoína, carbamazepina,
ácido valproico, lamotrigina. Estos fármacos disminuyen las descargas
repetitivas de alta frecuencia
b.- Fármacos que actúan sobre el canal del
calcio. Aquí se incluye fundamentalmente la etosuximida, un fármaco muy
antiguo, y también el valproato. Esta acción está muy relacionada con la
capacidad de ser efectivos en crisis generalizadas tipo ausencia.
c.- Fármacos que actúan sobre el canal de
potasio. Algunos agentes vasodilatadores, como el cromakalim, son capaces de
estimular la apertura de dichos canales y han demostrado actividad
antiepiléptica experimentalmente; la carbamazepina y oxcarbamazepina también
tienen acción sobre el canal de potasio. La retigabina también es un fármaco de
aprobación relativamente reciente que actúa a nivel del canal de potasio, pero
para el cual se han descrito alteraciones oculares que limitan su uso. (10,
14)
Fármacos
del Grupo 4. Fármacos con otros mecanismos de acción
El topiramato manifiesta acción a nivel de
los canales de sodio, aumenta la actividad GABAérgica y tiene una débil
actividad de anhidrasa carbónica, además de actuar como antagonista de los
receptores AMPA/ Kainato.
El felbamato es un fármaco de actividad
restringida debido a efectos secundarios importantes (aplasia medular,
hepatotoxicidad). Se le ha descrito potenciación del GABA y antagonismo del
glutamato, además de acción sobre el canal del sodio.
El levetiracetam no se une a ninguno de los
tipos estudiados de receptores; en su lugar se une a una proteína situada en la
membrana sináptica, la SV2A, la cual parece ser importante para la
disponibilidad de vesículas calcio-dependiente de neurotransmisores (NT),
listas para liberar su contenido.
