Descrito así de
manera resumida el mecanismo de acción de los distintos anticonvulsivantes,
pasemos a detallar algunos de los anticonvulsivantes más conocidos y más
utilizados en nuestro medio. Esta no será una revisión exhaustiva de cada uno,
pero sí resaltará las características más importantes para el estudiante.
1. Fenobarbital. Es un oxibarbitúrico en el cual, a
diferencia de los barbitúricos en general, la acción antiepiléptica aparece a
dosis inferiores a las que producen sedación e hipnosis. Actúa activando el
receptor post-sináptico de GABA. Su absorción oral es lenta pero completa. Por
vía intravenosa alcanza concentraciones máximas en plasma a los 15-30 minutos
después de su administración, lo que limita su utilidad en el estatus
epiléptico. Se elimina fundamentalmente por vía hepática. Entre un 10 y un 30%
se elimina sin metabolizar por el riñón (posibilidad de facilitar su
eliminación alcalinizando la orina). Su vida media aproximada es de 90 horas.
Es un inductor enzimático prototipo, lo cual se debe tener en cuenta al administrarlo
con otros medicamentos, anticonvulsivantes o no. Como efectos adversos
importantes hay que recordar la sedación y la somnolencia, especialmente al
inicio del tratamiento. En niños y ancianos puede haber excitabilidad
paradójica. Está contraindicado en porfiria. Puede producir exantemas diversos;
hepatomegalia, depleción de ácido fólico, vitamina D y protrombina,
osteomalacia y hemorragias en recién nacidos de madres tratadas. Es un fármaco
que se utiliza en las convulsiones del recién nacido, en las crisis
generalizadas tónico-clónicas y en las convulsiones focales. Efecto limitado en
el estatus epiléptico por lo tardío de su inicio y la posibilidad de depresión
respiratoria. Está contraindicado en las ausencias ya que puede empeorarlas. No
se debe indicar en el tratamiento profiláctico de convulsiones febriles. Rango
terapéutico de concentraciones séricas: 15-40 mcg/ mL.
2. Fenitoína. Es un fármaco no sedante, de acción
sobre el canal del sodio, prolongando el período de inactivación del canal. Su
absorción oral es buena, no así cuando se administra por vía intramuscular
(absorción irregular). Debido a los excipientes que se utilizan en su
fabricación, la administración por vía intravenosa tiene importantes
limitaciones: solo deben utilizarse soluciones frescas y preparadas en solución
salina (NaCl 0,9% o solución fisiológica), nunca en solución glucosada porque
precipita; la concentración de fenitoína en la solución no debe ser mayor de 5
mg/ mL; la velocidad de infusión debe ser menor a 50 mg/ minuto. La administración
rápida puede producir arritmias cardíacas importantes y alteraciones de la
presión arterial. La fenitoína se une en una elevada proporción (90%) a las
proteínas plasmáticas. En estados de hipoalbuminemia aumenta su fracción libre.
A concentraciones terapéuticas en plasma su eliminación sigue una cinética
lineal, de primer orden, pero fácilmente se saturan los mecanismos y su
eliminación pasa a tener una cinética de orden cero, lo cual puede producir
incrementos muy marcados en la concentración plasmática, sin relación con el
incremento en la dosis. Es un inductor metabólico muy importante, igual que el
fenobarbital. Administrada en combinación con fenobarbital su metabolismo puede
aumentar o puede disminuir, no hay una tendencia determinada, por lo que es
importante controlar los niveles séricos. Efectos adversos: hirsutismo,
hiperplasia gingival, hipoprotrombinemia en los recién nacidos de madres
tratadas. Linfadenopatías importantes. Puede provocar efectos tóxicos marcados
en el área cardiovascular (hipotensión, arritmias, bloqueo de rama). A
concentraciones tóxicas aparece nistagmus, temblor, diplopia. Disminuye las
concentraciones de vitamina D, puede producir osteoporosis y osteomalacia.
Anemia megaloblástica. Neuropatía periférica. Exantemas, en algunos casos
severos. Uso clínico: convulsiones focales, crisis tónico-clónicas
generalizadas. Teniendo en cuenta las limitaciones de su uso intravenoso, puede
utilizarse en estatus epiléptico (dosis de carga) como mantenimiento luego de
la dosis intravenosa de diazepam. Rango terapéutico (con niveles normales de
albúmina sérica): 10-20 mcg/mL. Cuando se requiere hacer incrementos en la
dosis, se debe recordar que estos incrementos deben ser pequeños (25-50 mg por
vez en un adulto) debido a su cinética saturable.
Figura 3: Algunos efectos adversos luego del uso de fenitoína:
hiperplasia gingival, adenomegalias, hipertricosis
3. Fosfenitoína. La fosfenitoína, éster fosfato
disódico de la 3-hidroximetil-5,5-difenilhidantoína, se ha desarrollado para
sustituir a la fenitoína inyectable. Se autorizó en Estados Unidos en 1996. Su
transformación en fenitoína se realiza mediante la acción de las enzimas
fosfatasas presentes en diferentes tejidos del organismo. La transformación a
fenitoína se produce 8 a 15 minutos después de su administración intravenosa;
si se utiliza la vía intramuscular, las concentraciones no son terapéuticas
hasta pasados 30 minutos. Como ventajas frente a la fenitoína tenemos que puede
administrarse por vía intramuscular; por vía intravenosa, puede diluirse en
solución salina o glucosada. Tiene mejor tolerabilidad que la fenitoína y puede
administrarse en el estatus epiléptico sin las limitaciones en cuanto a la
concentración requerida en la solución y la velocidad de administración (100 a
150 mg/ min en estatus epiléptico). Su solubilidad acuosa es mayor que la de la
fenitoína y tiene menos riesgos de producir alteraciones cardiovasculares. (10)
4. Carbamazepina (CBZ). Fue
sintetizada en conexión con el antidepresivo tricíclico imipramina. Los
estudios clínicos iniciales como fármaco anticonvulsivo datan de finales de la
década de 1950. Su acción principal es a nivel de los canales de sodio,
reduciendo los potenciales de acción de alta frecuencia; también actúa en la
transmisión sináptica y en receptores para neurotransmisores, incluyendo
purinas, monoaminas, acetilcolina y N-metil-D-aspartato (NMDA). Solo se administra
por vía oral. Su absorción oral es buena. Se une a proteínas en un 80%. Se
elimina por metabolismo hepático. Es inductora metabólica e induce su propio
metabolismo (autoinducción). Produce un metabolito epóxido, responsable en
parte de su neurotoxicidad. Efectos adversos: son frecuentes sobre todo si se
inicia rápidamente el tratamiento, por lo que se recomienda una administración
paulatina, incrementando la dosis en el transcurso de varias semanas: diplopia,
visión borrosa, ataxia, mareos. Se han descrito efectos hematológicos
frecuentes (leucopenia) y raramente otros más severos (neutropenia); se han presentado
trastornos de la conducción cardiaca, agravamiento de hipertensión arterial e
insuficiencia cardíaca. Puede producir reacciones graves de exantemas. (2-4)
En el año 2007, la Administración de Drogas y Alimentos (FDA) de los Estados
Unidos alertó sobre reacciones cutáneas severas y peligrosas, inclusive fatales
(síndrome de Stevens-Johnson y necrolisis epidérmica tóxica) (SJS, TEN, por sus
siglas en inglés) como consecuencia del uso de CBZ en pacientes con un alelo
determinado del antígeno leucocitario humano (HLA), particularmente el
HLA-B*1502. Este alelo se presenta casi exclusivamente en pacientes con
ancestros de origen asiático. Se recomienda en estos pacientes realizar una
prueba genética para el alelo mencionado antes de iniciar el tratamiento con
CBZ (4). En
un trabajo publicado en NEJM, (11) un grupo de investigadores de
Taiwán concluyó que la pesquisa de pacientes por el alelo HLA-B*1502 antes del
inicio del tratamiento con carbamazepina y la exclusión de los pacientes que
resulten positivos reduciría la incidencia de SJS-TEN inducidos por carbamazepina
en pacientes asiáticos.
La carbamazepina está indicada en las crisis focales,
especialmente las complejas; también es útil en las crisis tónico-clónicas
generalizadas. Puede empeorar las ausencias. Se ha utilizado en la neuralgia
del trigémino y en el tratamiento del trastorno bipolar. Rango terapéutico:
5-12 mcg/ mL.
5. Oxcarbazepina. Es un derivado de la carbamazepina. Se
absorbe completamente y su vida media es de 8-13 horas. Tiene poca unión a
proteínas. Presenta menos interacciones farmacológicas que la carbamazepina y
no presenta el fenómeno de autoinducción. Puede asociarse frecuentemente con
hiponatremia (la cual puede empeorar las crisis) y con aumento de peso. Síntomas
frecuentes son mareos, cansancio, somnolencia, diplopia, cefalea, síntomas
gastrointestinales. (10)
6. Ácido valproico. El ácido valproico se descubrió
cuando era investigado como vehículo de otros fármacos indicados como
anticonvulsivos. Se introdujo al mercado en Francia en 1969 pero no obtuvo
licencia en EEUU hasta 1978. El ácido valproico está completamente ionizado al
pH corporal y por ese motivo se puede asumir que la forma activa del ácido es
el valproato, independientemente que se administre como ácido o como una de sus
sales. Es un ácido graso carboxílico con propiedades anticonvulsivantes muy
interesantes. Actúa inhibiendo las enzimas encargadas de la degradación del
GABA, la GABA-transaminasa y la semialdehído-succínico-deshidrogenasa; por otra
parte reduce las descargas repetitivas de alta frecuencia por su acción sobre
los canales de Na+ y además es capaz de reducir las corrientes de
calcio en las neuronas aferentes primarias. Esta múltiple capacidad de acción
del fármaco explica su posibilidad de ser un “anticonvulsivante de amplio
espectro”, útil en convulsiones tónico-clónicas generalizadas, focales,
epilepsias “reflejas” y también en crisis de ausencia típica y atípica. La
absorción oral es rápida y completa; la vía rectal proporciona niveles
comparables a la vía oral y se ha utilizado por vía de sonda nasogástrica en
casos de pacientes en estatus epiléptico, en los cuales haya dificultad para
cateterizar la vía venosa o en pacientes bipolares en crisis maníacas. Su
eliminación es por metabolismo hepático y es un inhibidor metabólico, al
contrario de los otros fármacos que hemos estudiado, que son inductores
metabólicos. Su vida media es de 8-15 horas. La incidencia de efectos adversos
es baja, apreciándose la posibilidad de alteraciones transitorias en las
enzimas hepáticas y trombocitopenia. Sí es muy preocupante la posibilidad de
efectos teratogénicos importantes, con defectos del tubo neural, lo que limita
su uso en mujeres con potencial reproductor. Efectos que no serían aceptables
cosméticamente por pacientes femeninas son el aumento de peso y el
adelgazamiento capilar, llegando a alopecia. También se ha relacionado con el
desarrollo de ovario poliquístico y resistencia a la insulina. En un grupo de
niños en riesgo (niños menores de 2 años, con convulsiones refractarias y
recibiendo múltiples tratamientos) la frecuencia de hepatopatía tóxica mortal
con valproato es mucho mayor que en los pacientes que no tienen estas
características. Por ser un inhibidor metabólico puede modificar las
concentraciones plasmáticas de diversos fármacos, entre ellos fenitoína,
carbamazepina, fenobarbital. En el caso de la administración conjunta con
lamotrigina se hace imperativo iniciar esta última a dosis bajas e ir incrementando
muy lentamente su dosis, a fin de evitar la posibilidad de exantemas severos o
hasta mortales. Usos: En todos los tipos de epilepsia, inclusive la llamada
epilepsia refleja y en el estatus epiléptico. Restricciones: mujeres en edad
reproductiva, niños de riesgo (menores de 2 años, convulsiones refractarias,
poli-terapia). (2-4)
7. Etosuximida. Es un fármaco bastante antiguo, pero
que sigue teniendo vigencia en el tratamiento de la ausencia de tipo clásico.
Actúa a nivel de los canales de Ca++, con lo que eleva el umbral de
despolarización de las neuronas talámicas, impidiendo la difusión
tálamo-cortical de las descargas anormales. Su absorción oral es buena y se
metaboliza por vía hepática. Vida media: 30-60 horas. Efectos adversos
gastrointestinales, mareos, sedación. (2-5)
8. Benzodiacepinas. Las benzodiacepinas
que vamos a mencionar con utilidad anticonvulsivante en nuestro medio son el
diazepam y el clonazepam. Actúan sobre receptores específicos en el complejo
receptor GABA y son relajantes musculares. La absorción oral es buena. Por vía
rectal diazepam consigue niveles muy rápidamente, lo que es muy útil en niños
con convulsiones febriles, al administrarlo en las primeras horas de un proceso
febril, evitando así la administración prolongada de un fármaco, cuando existe
una ventana temporal en la cual su utilidad sería la máxima. Por vía
intravenosa es útil (administración lenta) para yugular un estatus epiléptico.
Sin embargo por su corta acción es conveniente administrar simultáneamente por
otra vía venosa otro fármaco que pueda tener una duración más prolongada (por
ejemplo, fenitoína intravenosa, con las precauciones ya mencionadas para su
administración por esta vía, o la fosfenitoína). El clonazepam se ha indicado
en las crisis mioclónicas (y ataques de pánico, que pueden confundirse con
crisis epilépticas), pero tiene la desventaja de inducir rápidamente tolerancia
y la posibilidad de dependencia y abstinencia. (2-5)
9. Gabapentina. A pesar de haber sido diseñada como
análogo del GABA, la droga no se liga a los receptores GABAA o GABAB,
no actúa sobre la recaptación del neurotransmisor ni eleva las concentraciones
del mismo en la sinapsis. Su biodisponibilidad es de un 60%, sin verse afectada
por la ingesta de alimentos. No se une a proteínas ni tiene interacciones
metabólicas relevantes. Su vida media es corta (5-7 horas) y su eliminación es
renal. Como efectos adversos produce sedación y aumento de peso. Se usa como
medicamento adjunto en tratamientos para crisis focales. (2-5)
10. Lamotrigina. La lamotrigina tiene capacidad
antifólica al bloquear la enzima dihidrofólico-reductasa. Inhibe los canales de
Na+ y disminuye la liberación del aminoácido excitatorio glutamato. La
absorción y distribución es rápida y completa. Poca unión a proteínas. Su vida
media en monoterapia oscila entre 12 y 50 horas (30 horas en promedio);
utilizada con inductores metabólicos su vida media se reduce a 7-20 horas
(promedio 15); utilizada con ácido valproico su vida media se prolonga a más de
50 horas. Efectos adversos: ataxia, diplopia, visión borrosa, nauseas, vómitos.
Se han descrito casos muy severos de exantema, relacionados con la dosis.
Debido a que el ácido valproico es inhibidor metabólico, cuando ambos fármacos
se utilizan conjuntamente la incorporación de lamotrigina se debe hacer de
manera muy paulatina. Se recomienda incorporar la lamotrigina en incrementos
pequeños de menos de 25 mg cada dos días hasta llegar a la dosis indicada (100
– 300 mg) en más de 4 semanas. Se utiliza en crisis focales y generalizadas,
incluyendo crisis de ausencia. (2-5, 10)
11. Topiramato. Bloquea los canales de Na+.
Aumenta la actividad GABAérgica, inhibe la anhidrasa carbónica y antagoniza los
receptores Kainato/ AMPA. Presenta un pico plasmático a las 2 horas de su
administración. Su vida media de eliminación es de 21 horas. Pueden presentarse
mareos, fatiga, ansiedad, problemas de concentración, dificultad para encontrar
las palabras adecuadas en el lenguaje oral, confusión, pérdida de peso,
parestesias y cálculos renales. Se ha descrito la posibilidad de “golpe de
calor” por favorecimiento de deshidratación. (12, 13)
12. Vigabatrina. Inhibidor irreversible de la
GABA-transaminasa. Vida media 7 horas. No se une a proteínas. Efectos adversos:
somnolencia, fatiga, ganancia de peso. Se ha relacionado con defectos
persistentes del campo visual. Se indica como terapia adjunta en adultos con
convulsiones focales complejas refractarias, en los cuales los beneficios
potenciales sobrepasen el riesgo de pérdida de la visión. Es un producto que no
está disponible en farmacias. (2-5, 10)
13. Felbamato. El felbamato es un anticonvulsivante de uso restringido
por su toxicidad. Llegó a ser considerado un anticonvulsivo de amplio espectro,
pero su utilización se ha limitado al tratamiento del Síndrome de Lennox-Gastaut.
Reduce la corriente de sodio, aumenta el efecto del GABA y bloquea receptores
NMDA. Efectos adversos: cefalea, nauseas, mareo, somnolencia, diplopia; las más
graves incluyen hepatotoxicidad severa y anemia aplásica. (2-5, 10)
14. Levetiracetam. Relacionado químicamente con el
piracetam, pero de acción completamente diferente. Su mecanismo de acción no
está bien comprendido, pero se sabe que se une a la proteína sináptica SV2A, relacionada
con la liberación exocítica de los neurotransmisores (NT). Desde su aprobación
para su uso clínico en 2002, ha llegado a ser un fármaco anticonvulsivante de
amplio uso, efectivo en convulsiones focales y generalizadas como medicamento
solo o en combinación. Se ha utilizado también en estatus epiléptico. (14-16)
Su biodisponibilidad oral es cercana al 100% y su cinética es lineal. La dosis
solo precisa ser ajustada en pacientes con insuficiencia renal. Es un fármaco
que no tiene interacciones medicamentosas conocidas. Es bien tolerado en un
amplio rango de pacientes. Los efectos secundarios frecuentes están
relacionados con el SNC: somnolencia, astenia, mareos.
Luego de revisar
las características fundamentales de los fármacos anticonvulsivantes, en la
siguiente tabla podemos resumir algunos datos farmacocinéticos fundamentales
para los fármacos de más uso en nuestro medio.
