Julio-Septiembre 2017 71
ISSN 1317-987X
 
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Insulina. Estructura, síntesis, secreción, depuración y degradación (Revisión)

Secreción de insulina

En los sujetos sanos la liberación de la insulina está exactamente controlada para alcanzar las demandas metabólicas, las células β detectan los cambios en la glicemia y liberan la cantidad exacta de insulina (33). Para detectar el estado nutricional las células β están agrupadas en islotes los cuales están conectados estratégicamente con los vasos sanguíneos. Los islotes forman una densa red con los vasos sanguíneos pequeños y reciben 10 veces más sangre que el tejido exocrino circundante. Los capilares que irrigan los islotes están fenestrados, estructura que incrementa la permeabilidad capilar, lo cual permite un íntimo contacto de las células β con los nutrientes presentes en la sangre, así mismo facilita que la insulina secretada alcance la circulación (34). Además de la glucosa, algunos aminoácidos y ácidos grasos pueden regular la secreción de insulina.

La secreción de insulina se realiza mediantes dos mecanismos: uno relacionado con los canales de K+ dependientes de ATP y otro que es independiente de dichos canales. A continuación discutiremos ambos mecanismos.

Secreción de insulina dependiente de canales de K+ATP.

Los islotes de Langerhans son pequeños órganos encargados de detectar los cambios en las cantidades de los nutrientes y hormonas presentes en el medio ambiente que los rodea, además de responder a estímulos nerviosos. El aparato secretor de insulina de las células β está equipado con controles metabólicos en diferentes etapas de señalización que están bajo riguroso control. La maquinaria metabólica de las células β está diseñada para detectar las variaciones de la glicemia y liberar insulina de acuerdo a los requerimientos el organismo(35). Además de la glucosa, algunos aminoácidos incluyendo glutamina y leucina, así como los ácidos grasos son capaces de estimular la secreción de insulina en respuesta a la glucosa (35,36). La estimulación de la secreción de insulina en la fase temprana pre-absortiva es mediada por la inervación parasimpática de los islotes (37.

El metabolismo de la glucosa en las células β, corre paralelo con el incremento en la producción de ATP y el consecuente aumento de la relación ATP/ADP lo cual condiciona el cierre y la inhibición de los canales de potasio dependientes de ATP (K+ ATP) despolarizándose la membrana plasmática. Los canales de K+ATP son un complejo constituido por 4 subunidades del receptor sensibles a las sulfonilureas 1 (SUR 1, por sus siglas en inglés), las cuales son las subunidades regulatorias sensibles a ATP y que se encuentran rodeando a 4 subunidades del canal iónico de potasio (Kir6.2) propiamente dicho. Cuando la relación ATP/ADP se incremente la subunidad SUR1 une ATP cerrando el canal iónico de K+ con lo cual se incrementa la concentración intracelular del catión, despolarizándose la membrana plasmática. En respuesta a la despolarización de la membrana plasmática por el cierre de los canales de K+ATP se abren los canales de Ca++ tipo L dependientes de voltaje y se produce un influjo de Ca++ lo cual es conocido como uno de los eventos primarios en la exocitosis de la insulina (Ver Figura 6) (38).

La habilidad de las células β de responder a las fluctuaciones de la glicemia en un rango comprendido ente 3 y 16 mM se puede realizar gracias al concurso de dos proteínas; la primera de ellas es el transportador de glucosa independiente de Na+ (GLUT 1 en el hombre y GLUT 2 en roedores) que presenta un alto KM para la glucosa (≈ 17 mM) lo cual permite un rápido equilibrio de la concentración de glucosa intra y extra celular; la otra es la hexoquinasa IV o glucoquinasa, la cual cataliza la primera reacción de la utilización de la glucosa y en particular de la glicólisis con un KM para la glucosa de ≈ 10 mM(39). La combinación de la participación del GLUT 1 y de la glucoquinasa condicionan un incremento de la glicólisis y del ATP, casi paralelamente con el incremento de la glicemia y en consecuencia una liberación de insulina proporcional al cambio en la concentración de glucosa en sangre (35). En las células β la glicolisis y el ciclo de Krebs están estrechamente relacionados por la baja expresión genética de la lactato deshidrogenasa lo cual permite aún más un paralelismo entre la glicemia, la producción de ATP y la secreción de insulina (40).

Figura 6. Mecanismo de la secreción de insulina por las células β pancreáticas dependiente de los canales K+ATP. La utilización de la glucosa, por las células β corre paralela con la glicemia gracias a la participación del GLUT 2 (en roedores) y de la glucoquinasa, con lo cual la síntesis de ATP está relacionada con la glicemia. El incremento de la relación ATP/ADP cierra los canales de K+ATP despolarizándose la membrana plasmática lo cual condiciona la apertura de los canales de Ca++ produciéndose la liberación de insulina. Para detalles ver el texto.

La secreción de insulina está orquestada por varios factores, evidentemente el Ca++ es uno de ellos, además existen efectores proteicos de la exocitosis asociados a las vesículas (un factor soluble sensible a N-etilmaleimida que se une a un receptor proteico, SNARE por sus siglas en inglés), que contienen insulina, y a la membrana plasmática lo cual facilita la fusión entre ambas (41).

La secreción de insulina transcurre en dos fases, la primera consiste de un pico inicial que ocurre entre 3 y 10 minutos de la ingesta de alimentos y una segunda fase de desarrollo más lento; la primera fase está disminuida en los pre-diabéticos y está casi totalmente ausente en los diabéticos tipo 2 con una disminución variable de la segunda fase (42). De los aproximadamente 13.000 gránulos de insulina que existen en la célula β unos 500 están adosados a la membrana plasmática y de estos unos 100 muy próximos a los canales de Ca++ y que son los que contribuyen a la primera fase de secreción; una vez que estos han liberado la insulina, son reemplazados por el reclutamiento de otros gránulos produciéndose la segunda fase más sostenida (43).

Secreción de insulina independiente de los canales de K+ATP

Las incretinas son hormonas producidas en el intestino en respuesta a la ingesta de alimentos, y que han sido reconocidas como estimuladoras fisiológicas de la secreción de insulina(44). El polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP por sus siglas en inglés) es secretado por las células K, ubicadas en la parte proximal del intestino delgado y el péptido 1 similar al glucagón (GLP 1 por sus siglas en inglés) es producido por las células L ubicadas en la porción distal del intestino delgado y el colon (45).

Tanto GIP como GLP 1 se unen, en las células β pancreáticas, a un receptor de membrana constituido por 3 subunidades, el cual por medio de una proteína G estimula la adenilato ciclasa, ésta enzima a su vez incrementa la concentración intracelular de AMPc y éste estimula la secreción de insulina por un mecanismo dependiente de la vía de la proteinquinasa A (PKA por sus siglas en inglés) y otro dependiente de una proteína intercambiadora estimulada directamente por AMPc 2 (Epac 2 por sus siglas en inglés). El mecanismo por el cual la vía de PKA estimula la secreción de insulina no está claro pero es independiente del cierre de los canales de K+ATP y la subsecuente despolarización de las células β y el incremento de Ca++ intracelular, pero si está estrechamente relacionado con la concentración sanguínea de glucosa (Ver Figura 7) (46). Por otro lado, Epac 2 se une a AMPc y funciona como un factor intercambiador de nucleótidos de guanina para las proteínas de bajo peso molecular similar a Ras, denominada Rap 1. La interacción de Epac 2 con Rap 1 es un evento crítico para promover la exocitosis de las vesículas que contienen insulina; además Epac 2 interactúa con una proteína de andamiaje denominada Rim 2 la cual está localizada tanto en la membrana de las vesículas secretoras como en la membrana plasmática, lo cual permite las etapas de acoplamiento e iniciación de la exocitosis (47).

Figura 7. Secreción de insulina por las células β mediada por incretinas e independiente de los canales K+ATP. Las incretinas se unen a receptores de membrana en las células β los cuales por modulación de proteínas G condicionan el incremento en AMPc y éste estimula la proteína quinasa A y a Epac 2, aumentándose la liberación de insulina por un mecanismo desconocido pero dependiente de glucosa.

Regulación de la secreción de insulina

a.- Glucosa. Éste carbohidrato es el estímulo primario para la liberación de insulina en muchos animales incluyendo el hombre; en humanos, la ingesta de 75 g de glucosa incrementa los niveles de insulina desde el basal, de 20-30 pmol/L, hasta 250-300 pmol/L en 30 minutos, mientras que una ingesta similar de lípidos o de lípidos más proteínas solo incrementa los valores de insulina hasta 50-60 pmol/L (48).

Las células β no cuentan con un receptor de membrana para la glucosa que les permita detectar los cambios de concentración; sin embargo el mecanismo antes descrito (Secreción de insulina dependiente de los canales de K+ATP) les permite a las células β adecuar finamente la secreción de insulina a la glicemia.

La ingesta de una cantidad de glucosa incrementa más la secreción de insulina que la administración intravenosa de una cantidad similar de glucosa (49) debido a la liberación de las incretinas por las células del intestino que incrementa la secreción de insulina (Secreción de insulina independiente de los canales de K+ATP).

b.- Aminoácidos. En general los aminoácidos individuales son pobres secretagogos de insulina, sin embargo algunas combinaciones de aminoácidos, a concentraciones fisiológicas o superiores pueden estimular la secreción de insulina tal es el caso de la combinación de glutamina y leucina (50).

c.- Ácidos grasos. Recientemente se ha demostrado que las células β tienen receptores para los ácidos grasos y que por medio de los mismos dichas moléculas influencian la liberación de insulina (51).

d.- Estrógenos. Las células β no son blancos clásicos de los estrógenos, sin embargo en dichas células se encuentran receptores estrogénicos. La principal consecuencia fisiológica de la acción del 17 β estradiol es el incremento de la secreción de insulina (52).

e.- Melanotonina. Es la hormona producida por la glándula pineal, la misma atenúa la liberación de insulina por las células β probablemente por disminución de la producción de AMPc (53).

f.- La leptina es secretada por el tejido adiposo y es conocida la influencia que tiene sobre el efecto de la insulina en los tejidos adiposo y hepático. Generalmente se acepta que tiene un efecto inhibitorio sobre la liberación de insulina (54).

g.- Hormona de crecimiento. Una de las acciones mejor conocidas de la hormona de crecimiento es la estimulación de la síntesis del factor I de crecimiento similar a la insulina, el cual disminuye los niveles séricos de insulina y péptido C en humanos (55).

H.- Acetilcolina y colecistoquinina. Este neurotransmisor y la hormona producida por el duodeno potencian la secreción de insulina mediante el catabolismo del fosfoinositol (9). Ambas moléculas se unen a sus respectivos receptores en la membrana plasmática de las células β y mediante proteínas G activan la fosfolipasa C, la cual hidroliza al fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato (PPI2 por sus siglas en inglés) produciendo inositol 1,4,5-trifosfatto (IP3 por sus siglas en inglés) y diacilglicero, los cuales actúan como segundos mensajeros liberando calcio del retículo endoplasmático(9). El incremento del calcio citosólico incrementa la liberación de insulina como se describió antes (Secreción de insulina dependiente de los canales de K+ATP).

Depuración y degradación de insulina

La captura y degradación de la insulina es una característica de todos los tejidos sensibles a la hormona (56)A concentraciones fisiológicas, la captura de insulina está mediada por el receptor con una mínima participación de procesos no específicos. La vida media de la insulina es de 4 a 6 minutos, como se pudiera esperar de una rápida respuesta a los cambios de la glicemia (56).

El hígado es el principal órgano depurador de insulina, es capaz de captar el 50% de la hormona presente en la circulación portal (57). La depuración hepática de la insulina está disminuida en la diabetes y la obesidad (58). El riñón depura el 50% de la insulina de la circulación general y el 70% del péptido C circulante por filtración glomerular, reabsorción y degradación (59). Además de hígado y riñón el tejido muscular juega un papel importante en la depuración de insulina (58).

En condiciones normales la casi totalidad de la insulina es degradada intracelularmente o por lo menos en procesos que ocurren a nivel de la membrana plasmática (58). La etapa inicial, en la toma de la insulina por las células, es la unión de la hormona a su receptor, constituyendo un reservorio de insulina la cual puede regresar a la circulación o ser internalizada (60). La insulina unida al receptor es internalizada en vesículas endocíticas, donde puede ocurrir el inicio de la degradación de la hormona gracias a la participación de una enzima específica que degrada insulina (IDE por sus siglas en inglés) o ser transferida intacta a otros organelos intracelulares como el núcleo, el aparato de Golgi, el citosol, entre otros (58) o su liberación de la célula intacta por diacitosis o retroendocitosis 58). La degradación de la insulina se puede considerar como un mecanismo de terminar su acción.








Continua: Referencias

Insulina. Estructura, síntesis, secreción, depuración y degradación (Revisión)
Introducción
Estructura de la insulina
Biosíntesis de la insulina.
Regulación de la síntesis de insulina
Secreción de insulina
Referencias

NOTA: Toda la información que se brinda en este artículo es de carácter investigativo y con fines académicos y de actualización para estudiantes y profesionales de la salud. En ningún caso es de carácter general ni sustituye el asesoramiento de un médico. Ante cualquier duda que pueda tener sobre su estado de salud, consulte con su médico o especialista.





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