En el presente las evidencias sugieren fuertemente que las manifestaciones de la diabetes no pueden se explicadas solo por la deficiencia de insulina, y que una función anormal de las células α pancreáticas, y en consecuencia una hiperglucagonemia, sean un factor determinante de la magnitud de la hiperglicemia y de la hipercetonemia de la diabetes. Se ha demostrado, en humanos y en modelos animales, que en la diabetes mellitus tipo1 (DMT1) no tratada, se presenta hiperglucagonemia⁴². La infusión de somatostatina, la cual inhibe la secreción de insulina y de glucagón, a humanos y animales con DMT1 condiciona la supresión de la hiperglucagonemia y una marcada reducción de la hiperglicemia y la hipercetonemia⁴³.

La administración de anticuerpos monoclonales u oligonucleótidos antisentido o antagonista de bajo peso molecular contra GcGR, a modelos animales de diabetes mellitus tipo 2 (DMT2) condiciona reducción del fenotipo diabético. Ratones, que por manipulaciones genéticas, no expresan GcGR (ratones knock-out Gcgr-/-) son resistentes a desarrollar diabetes por el uso de estreptozotocina la cual destruye las células β pancreáticas⁴⁴. Sin embargo, los tratamientos anteriores fueron inefectivos cuando la diabetes que sufre el animal es muy severa, sugiriendo que se requiere la presencia de una cantidad límite de insulina para que el tratamiento antagonista del glucagón sea efectivo⁴⁴.

La pancreatectomia total condiciona diabetes lo cual constituyo durante un tiempo un fuerte argumento en contra del papel del glucagón en el desarrollo del fenotipo diabético. Sin embargo se ha demostrado la presencia de células α en el fundus del estómago y el duodeno de humanos y animales⁴⁵ que pudieran producir glucagón condicionando hiperglicemia e hipercetonemia después de la pancreatectomia.

Las observaciones anteriores condujeron a Unger y Orci a postular la “hipótesis biohormonal” de la diabetes, según la cual tanto la disminución de la insulina como el aumento del glucagón son responsables de los síntomas y signos del diabético⁴⁶.