Si el aumento de la secreción de glucagón es responsable de las alteraciones metabólicas de la diabetes mellitus, la modulación de dicha secreción y/o de sus efectos pudiera resultar beneficiosa en el tratamiento de la enfermedad. 

En ensayos pre-clínicos usando modelos de diabetes se han ensayado varios tipos de antagonista del receptor del glucagón, GcGR, entre los cuales mencionaremos: anticuerpos poli y monoclonales, oligonucleótidos antisentido que inhiben la expresión del receptor, antagonistas de bajo peso molecular y el L-ARN (ARN formado por l-ribosa) aptamero que neutraliza el glucagón. Todos ellos mostraron reducir los niveles de glucosa sanguínea, mejorar la tolerancia a la glucosa en modelos de diabetes y reducir la expresión de las enzimas neoglucogénicas a nivel hepático⁴⁷. El éxito de los resultados anteriores indujo a realizar estudios clínicos, obteniéndose resultados similares, disminución de los niveles de glicemia en ayuno y postprandiales y mejoría en los valores de HbA1c. Sin embargo, el uso de ese tipo de compuestos que bloquean GcGR produce varios efectos colaterales indeseables tales como: incremento de las transaminasas hepáticas, incremento del colesterol asociado a las lipoproteínas de baja densidad (LDL colesterol) y aumento de los lípidos hepáticos⁴⁷ . Como se mencionó antes, el bloqueo de la función de GcGR condiciona hiperglucagonemia e hiperplasia de las células α la cual pudiera malignizarse.

La insulina es un poderoso inhibidor de la secreción de glucagón (ver arriba) y en un sujeto normal la proximidad de las células α y β en los islotes pancreáticos condiciona que la insulina ejerza un efecto paracrino muy importante, además en los islotes las concentraciones de insulina son unas 100 veces superior a las alcanzadas en la circulación general por lo cual ésta última suprime la secreción de glucagón. En pacientes con DMT1 la mono terapia con insulina no permite alcanzar niveles adecuados de ésta hormona, para inhibir la secreción de glucagón, aunque si para satisfacer los requerimientos de los tejidos diferentes de los islotes pancreáticos, con lo cual se presenta hiperglucagonemia con la consecuente alteración metabólica⁴⁵ . Las observaciones anteriores han inducido a buscar otros compuestos capaces de inhibir la secreción de glucagón.

La amilina es otro compuesto secretado normalmente por las células β pancreáticas junto con la insulina y se ha demostrado que inhibe la secreción de glucagón⁴⁸, reduce las fluctuaciones de la glicemia, disminuye los niveles de triacilgliceridos y baja la dosis de insulina requerida en DMT1. Se ha demostrado que la leptina es un poderoso inhibidor de la secreción de glucagón y que su administración a DMT1 reduce la volatilidad de la glicemia característica de esa enfermedad, normaliza los niveles de HbA1c y el patrón lipídico, suprime la hiperglucagonemia y reduce considerablemente los requerimientos de insulina^{23; 49}.

Aun cuando en las células α no existe el receptor para GLP1, éste por su actividad secretagoga de insulina inhibe la secreción de glucagón indirectamente (ver arriba). El GLP1 tiene una vida media muy corta por ser rápidamente hidrolizado por la enzima dipeptidil peptidasa IV (DPP-IV por sus siglas en inglés); en la actualidad se usan en el tratamiento de la DMT2 inhibidores de dicha enzima (Ej: sitagliptina y vildagliptina) los cuales incrementan la vida media de GLP1 prolongando sus efectos biológicos. Así mismo los agonistas de GLP1 (Ej: exenatide y liraglutide) han sido usados en el tratamiento de DMT2 por estimular la secreción de insulina⁵⁰ y en consecuencia inhibir la producción de glucagón. Probablemente pudiera ser interesante usar este tipo de drogas en el tratamiento de la DMT1, con secreción remanente de insulina, por su posible efecto inhibidor de la secreción de glucagón⁵¹.