Microbiología
Factores asociados con la respuesta inmunológica en el Lupus cutáneo
El Lupus Eritematoso Cutáneo como entidad clínica particular
El lupus eritematoso (LE) es una enfermedad inflamatoria crónica de
base autoinmune cuyo principal hallazgo son autoanticuerpos y alteraciones de
la inmunidad celular, que en conjunto afectan componentes tisulares normales
sin especificidad de órgano. Asimismo, se caracteriza por el desarrollo
de una gran variedad de manifestaciones recidivantes, localizadas y sistémicas
(8), siendo la piel uno de los órganos afectados con mayor frecuencia
(70-85%).
De acuerdo al tipo de tejido involucrado, los pacientes con lupus se incluyen
dentro de dos grandes formas clínicas: la primera de ellas, el Lupus
Eritematoso Cutáneo, ocasiona lesiones a nivel de la piel; y la segunda
el Lupus Eritematoso Sistémico, que afecta a diversos órganos,
y puede presentarse en muchos de los casos como consecuencia de una complicación
de la variante cutánea.
El Lupus Eritematoso Cutáneo representa dentro de esta clasificación
el polo benigno de la enfermedad, donde el compromiso es exclusivamente cutáneo
y/o de mucosas, además de fotosensibilidad, respetando generalmente otros
órganos y vísceras (algunos casos pueden presentar manifestaciones
sistémicas difusas). Podemos considerar una forma clínica de LEC
localizado, cuando compromete solo cabeza y cuello y un LEC generalizado o diseminado
en el caso de que las lesiones sean por debajo del cuello (9).
Las lesiones cutáneas evidenciadas en la enfermedad lúpica han
sido divididas en dos grandes grupos, según si sus hallazgos clínico-patológicos
e inmunopatológicos son o no propios de dicha enfermedad (8), estos son:
Lesiones
Específicas: Son aquellas que poseen histología
propia del LE, a saber:
Epidermis atrófica con hiperqueratosis, tapones córneos, degeneración
vacuolar de la capa basal e infiltrado mononuclear dérmico perivascular
y perianexial con presencia de melanófagos. Sobre la base de las lesiones
específicas se hizo la diferenciación de una entidad que presenta
además pronóstico y datos analíticos similares al LE: El
Lupus Eritematoso Cutáneo (LEC) (10).
Lesiones
Inespecíficas: Son
aquellas que además de presentarse en la enfermedad lúpica se
pueden presentar en otras patologías. Generalmente están presentes
en pacientes que han desarrollado la forma sistémica de la enfermedad,
las más frecuentes son las de tipo vascular, presentándose en
un rango de un 20 a 70% de los pacientes, con un amplio espectro morfológico
que varía desde lesiones simples tipo urticarias a púrpuras palpables
o a extensas áreas de necrosis con ulceraciones subyacentes. (5) Por
ejemplo: vasculopatías, fenómeno de Raynaud, lívedo reticularis,
eritromegalia, lesiones ampollares, alopecia no cicatricial, ulceras orales,
mucinosis cutánea, entre otras.
Etiología
La amplia variedad de manifestaciones clínicas observadas a nivel cutáneo
pudieran explicar la naturaleza multifactorial de la enfermedad, admitiéndose
la hipótesis de que tanto el LES como el LEC son trastornos de los mecanismos
de inmunoregulación, con una fuerte base genética, influencia
hormonal y una serie de factores exógenos entre los que se incluyen infecciosos
y ambientales. Todos estos se explican a continuación:
Trastornos
de los mecanismos de inmunoregulación
Esta respuesta autoinmune
desordenada conllevará a una activación de linfocitos B de forma
policlonal, evidenciándose por la hipergammaglobulinemia y por la abundante
presencia de anticuerpos (Ac). Entre estos, los anticuerpos linfocitotóxicos
cumplen un rol en la activación de la inmunidad celular con especificidad
para los antígenos (Ag) de superficie de las células T. Estos
anticuerpos pueden ser liberados de la superficie de los linfocitos bajo la
forma de inmunocomplejos, depositándose en la unión dermo-epidérmica
cutánea, en el riñón o en cualquier otro tejido, produciendo
activación del complemento y consumo del mismo; por lo tanto hipocomplementemia
y la subsiguiente inflamación con destrucción tisular. En ocasiones,
no es fácil determinar si la disminución de fracciones del complemento
C2 ó C4 es debida a una ausencia o un déficit genético,
o esta se debe a su consumo por la actividad sistémica de la enfermedad.
Por añadidura, parece existir una disminución de la función
T supresora y una excesiva actividad de las células T colaboradoras que
dejaran a las células B fuera de control, produciendo mayor cantidad
de autoanticuerpos.
En resumen, existen en los pacientes con LE una marcada alteración tanto
de la inmunidad celular como de la humoral.
Base
Genética
En humanos se señala que existen genes relacionados con el loci de los
antígenos de histocompatibilidad HLA-DR y HLA-DQ clase II.
Gemelos dizigotos poseen una tasa de concordancia similar la de otros miembros
de la familia para presentar LE, pero es unas seis a ocho veces mayor que en
personas no familiares. Sin embargo, en gemelos monozigóticos, la tasa
de concordancia es del 30 al 50%. A pesar de que estos datos sugieren una fuerte
influencia genética, el factor ambiental no se debe dejar a un lado.
Estudios recientes han encontrado una fuerte asociación entre una variedad
de LE muy fotosensible, el Lupus Eritematoso Cutáneo Subagudo (LECS),
un anticuerpo relacionado con este y los HLA-B8, DR3, DRW52. El déficit
congénito de C2, C3 ó C4 ha sido asociado tanto con LECS como
LES y LEC.
Influencia hormonal
La elevada incidencia de LES en el sexo femenino sugiere que las hormonas sexuales
jueguen un papel etiopatogénico preponderante, modulando la expresión
de autoinmunidad. Esto ha sido comprobado en modelos murinos, en los cuales
la administración de andrógenos exógenos, tienden a suprimir
la enfermedad, mientras que los estrógenos la exacerban. En humanos de
ambos sexos con LES, han sido demostradas alteraciones del metabolismo estrogénico,
las cuales presentan una marcada hidroxilación del estradiol con una
acentuada actividad estrogénica periférica. Posiblemente, los
estrógenos se unen a los linfocitos T supresores, inhibiendo su función
permitiendo una mayor producción de anticuerpos por las células
B.
Algunos pacientes con LES, tanto hombres como mujeres, poseen niveles anormales
de prolactina, una hormona que tiene diversos efectos en la respuesta inmune.
Todos estos fenómenos descritos se cumplen igualmente para el LEC.
Factores
exógenos
Las enfermedades autoinmunes se desarrollan en un huésped genéticamente
susceptible que ha sido expuesto a un agente desencadenante o detonante, probablemente
ambiental. La susceptibilidad genética puede residir en la presencia
de ciertos genes y/o códigos genéticos para una variedad de enzimas.
Este grupo de genes poseerían la habilidad de determinar la duración
de la exposición necesaria del huésped a un agente ambiental particular,
que sería significativa en determinar cuales individuos desarrollarán
una determinada enfermedad clínica.
La observación por microscopía electrónica
(ME) de estructuras túbuloreticuales intracitoplasmáticas, parecidas
a la de los paramixovirus en células epiteliales y linfocitos de pacientes
con LES y LEC, llevó a una hipótesis, en boga desde hace muchos
años, apoyando la etiología viral. Estas estructuras han sido
reportadas en otras patologías como dermatomiositis, LE neonatal y en
el Síndrome de Sjögren. Posiblemente estas estructuras parecidas
a nucleocápsides virales representen alteraciones en el retículo
endoplasmático y sea el resultado de un daño celular inespecífico.
Incluso es posible reproducirlas in vitro por estimulación excesiva con
interferón alfa o beta Sin embargo, es frecuente en los pacientes con
LE la presencia de títulos séricos elevados de anticuerpos contra
múltiples virus (predominio IgG) sin necesariamente significar respuesta
a infección viral como causalidad (epifenómeno).
La presencia de secuencias retrovirales en el genoma humano
y en otras especies a llevado a involucrar a los retrovirus como agentes causales
de las enfermedades autoinmunes. Anticuerpos antiretrovirales tipo C de la envoltura
glicoproteica han sido detectados de los complejos inmunes de ratones con nefritis
lúpica. Un alto porcentaje de pacientes con LES, no infectados con el
virus de la inmunodeficiencia humana (HIV-1), contienen anticuerpos circulantes
contra la proteína p24 gag de este virus, con reactividad cruzada
para el anticuerpo anti-Sm, lo que podría explicar como es que agentes
infecciosos pueden desarrollar enfermedades autoinmunes.
Otro posible mecanismo por el cual los antígenos infecciosos
pueden producir autoinmunidad es a través de la vía de los superantígenos
(Grupo de enterotoxinas y productos de varios microorganismos, que incluyen
los mycoplasmas, la enterotoxina del Staphylococcus aureus y los antígenos
derivados de la proteína M del Estreptococo) de origen microbiano, capaces
de activar a los linfocitos T sin requerir células presentadoras de antígenos,
ni moléculas de activación celular.
Las radiaciones ultravioleta de tipo B -UVB- (290 ? 320
nm de longitud de onda) han sido clásicamente implicadas en la provocación
de lesiones cutáneas de LE en piel aparentemente normal de pacientes
con LES, LECA y LECS. Existe mucha controversia sobre si las radiaciones UVA
(320 ? 400 nm de longitud de onda) pueden también disparar lesiones
cutáneas de LE.
Han sido sugeridos múltiples mecanismos patogénicos
de las radiaciones UV en la producción de LE, a saber:
- Daño
al queratinocito, exponiendo antígenos intracelulares normales como
los Ro (SS-A) a la superficie celular. La presencia de apoptosis inducida
por la luz UV puede ser uno de los mecanismos responsables.
- En
individuos genéticamente susceptibles puede producirse una liberación
exagerada de mediadores como son la prostaglandina E, el factor de necrosis
tumoral alfa (TNF-α), la interleuquina 1 (IL -1), las proteasas, los
radicales libres de oxígeno y la histamina, en respuesta al fotodaño
causado por estas radiaciones.LECS o
- Afección directa
de células inmunoreguladoras, como los linfocitos T colaboradores (T
helper) que usualmente ayudan a suprimir patrones anormales de inflamación,
alterándose su función reguladora fisiológica.
Lupus
Eritematoso inducido o exacerbado por drogas
Diversos fármacos
son capaces de inducir un síndrome tipo lupus (lupus like),
en la mayoría de los casos reversible, una vez reconocido y suspendido
el medicamento incriminado. Entre las drogas descritas capaces de inducir un
síndrome LE tenemos antihipertensivos, antiarrítmicos, antibacterianos,
antimicóticos, antineoplásicos, por nombrar los grupos más
comúnmente relacionados al llamado lupus secundario a drogas o medicamentoso
.
Las drogas capaces de inducir o exacerbar LE son en su mayoría metabolizadas
por acetilación, ocurriendo este fenómeno con mayor frecuencia
en pacientes genéticamente caracterizados por ser acetiladores lentos
(disposición genética). La hidrazina y sus derivados, como la
hidralazina, responsables de inducir LE en pacientes acetiladores lentos se
encuentra presente en una gran variedad de compuestos usados en la agricultura
y las industrias como intermediarios en la síntesis del plástico
(anticorrosivos, gomas, insecticidas, herbicidas, preservativos, textiles, productos
fotográficos y farmacéuticos). Las hidrazinas se presentan en
forma natural en el humo del tabaco y como producto de algunos hongos como Penicillium
sp.
Igualmente, las aminas aromáticas, y entre ellas la procainamida,
han sido implicadas de LE en pacientes predispuestos genéticamente. Una
gran cantidad de aminas aromáticas se encuentran presentes en la dieta
como productos de reducción de los colorantes nitrogenados y las bacterias
intestinales. Un claro ejemplo de los efectos adversos de estos colorantes lo
tenemos en la tartrazina (amarillo Nº 5), colorante azoico presente en
gran cantidad de alimentos y drogas, capaz de producir en algunos individuos
asma, urticaria, angioedema, rinorrea, púrpura vasculítica alérgica,
eosinofilia y hasta reacciones fototóxicas. Muchas aminas aromáticas
se encuentran presentes en los tintes para el cabello (parafenilendiaminas).
Otros estudios sugieren que el mecanismo en cuestión pudiese ser debido
a un efecto tóxico medicamentoso capaz de producir anticuerpos antilinfocíticos
o por otros métodos que alteren la función linfocitaria.
Cada vez son más los reportes que aparecen en la literatura
asociando la aparición de LEC con la ingesta de diversos medicamentos
de amplio uso, como la terbinafina. En la gran mayoría de los casos,
estas asociaciones deben ser evaluadas epidemiológicamente en forma crítica,
ya que son equivalentes al riesgo normal de desarrollar LEC de cualquier población,
calculado en trabajos previos, en alrededor de 100 a 150 mujeres por 100.000
por año. |
