La proteína CagA es codificada por el gen PAI 30+, llamado así porque el contenido de guanina (G) + citosina (C) del PAI difiere del resto del genoma, y es un indicador de la presencia de la Isla de Patogenicidad Cag. Esta proteína es secretada dentro de las células del epitelio gástrico, igual que la citotoxina vacuolizante (VacA) por un sistema de secreción por contacto (tipo IV) también codificado en dicho gen. Dentro de las células epiteliales es capaz de inducir en la fosforilación de tirosinas en las proteínas celulares, induciendo una reorganización dinámica de la actina del citoesqueleto celular y la activación de múltiples proteínas que pueden alterar la transducción y transcripción de genes a nivel celular. (14) La infección por cepas de H. pylori CagA+ inducen la activación de cinasas dependientes de señales extracelulares; p38 y proteincinasas de actividad mitógena (MAP), así como también activa la transcripción de proto- oncogenes c-fos y c-jun. Debido a que las proteincinasas MAP regulan la proliferación y diferenciación celular, la muerte celular programada, el estrés celular y la respuesta inflamatoria, la activación de estas proteincinasas por la infección de H. pylori puede ser un factor esencial en la inducción de la inflamación y el carcinoma.

El Factor nuclear -kB (NF-kB) es un factor regulador de la transcripción del gen para la producción de IL-8, esta demostrado que se activa frente a la infección por H. pylori, por la translocación nuclear de los heterodímeros p50/p65 y los homodímeros p50 de dicho factor. Este efecto producido tiene como consecuencia un incremento del IL-8mRNA, lo que traduce a un aumento en la producción de la IL-8. Se ha comprobado que las cepas de H. pylori CagA+ aumentan notablemente la expresión de IL-8 lo que induce por tanto una respuesta inflamatoria mayor. (15) Igualmente, causa un aumento inicial en la expresión de proteínas p53 y p21, seguido de un descenso, teniendo en cuenta que el gen p53 pertenece a la serie de genes de supresión tumoral, existe aquí una evidencia clara de su participación en procesos carcinogénicos, además, la expresión de Bcl-2 está aumentada, traduciéndose esto en una disminución de la apoptosis y un incremento persistente de la proliferación celular.

 

El gen VacA está presente en todas las cepas de H. pylori, sin embargo, algunas de las cepas difieren considerablemente en la producción de la citotoxina vacuolizante. Esta variación está principalmente atribuida a la variación de la estructura del gen VacA. Las regiones de variabilidad se encuentran en el extremo 5`del gen (alelos s1 y s2) y en la región media del mismo (alelos m1 y m2) (16) Además, VacA codifica una proteína VIP-54 que induce una inhibición selectiva del CMH Clase II, comprometiendo así la presentación antigénica. (17) Por otro lado, disminuye la producción de ácido clorhídrico en el estómago, causando apoptosis en las células parietales y ayudando así en la infección. (4) En el estudio de la genotipificación de H. pylori se encuentra que la presencia del alelo s1 del gen VacA se correlaciona positivamente con la intensidad del infiltrado de polimorfonucleares. (1) Debido a está capacidad de promover la inflamación, las cepas con alelos s1/m1 están asociados a un mayor incremento en el riesgo de cáncer gástrico comparado con las cepas s2/m2. (16)

 

Una de las características más importantes de las cepas de H. pylori oxidasa y catalasa positivas, es la presencia de una potente enzima denominada ureasa, la cual protege a la bacteria de los efectos letales del ácido gástrico mediante la formación de una “nube de amonio” que le sirve para tamponar su entorno vital y poder colonizar el epitelio. La ureasa se localiza en el espacio periplasmático y en la membrana más externa de la bacteria; su actividad se beneficia cuando el pH es bajo. La producción de ureasa interviene en la regulación del metabolismo de la urea, forma dióxido de carbono y amoníaco. En diversos trabajos se señala la función tóxica del amoníaco sobre las células eucariotas de la mucosa gástrica, aunque algunos autores opinan que el amoníaco en sí no daña la célula sino que el daño es provocado por uno de sus metabolitos (denominado monocloramina), formado por la interacción del amoníaco con el ácido hipocloroso producido por los neutrófilos activados. El amoníaco producido por la ureasa difunde más fácilmente que el ion amonio, derivado de la unión del amoníaco y el ácido clorhídrico del jugo gástrico, por lo cual el amonio no se considera dañino para la mucosa gástrica. (17) En estudios experimentales, tanto con animales como en el hombre, infectados por H. pylori, la concentración de amoníaco en el jugo gástrico se encuentra elevada en comparación con los no infectados. Algunos autores reportan que el amoníaco causa daño mucosal porque, al actuar como agente necrotizante, altera el funcionamiento mitocondrial, la respiración celular y el metabolismo energético, con lo cual disminuye la vitalidad de las células y se produce su muerte. (17) El amoníaco es capaz de modificar la secreción gástrica al estimular la secreción de gastrina e incrementar la producción de ácido clorhídrico que alteran la barrera mucosa gástrica y con lo cual se favorece la retrodifusión de hidrogeniones y se provoca más daño hístico. Otros mecanismos que se involucran en el daño producido por el amoníaco sobre el epitelio gástrico son: inhibición de la liberación del factor estimulador de crecimiento epidérmico, potente efecto inhibidor del ciclo de Krebs, caída significativa de la mucina intercelular y alteraciones de la microcirculación gástrica (estasis), así como disrupción y necrosis de la capa superficial del epitelio. El amoníaco y otras sustancias liberadas por las bacterias son capaces de reducir la actividad bactericida de las células polimorfonucleares y de los monocitos, al inhibir la acidificación de los lisosomas durante la fagocitosis. (18)