Las enfermedades asociadas con H. pylori usualmente involucionan o curan completamente después del tratamiento con antimicrobianos, lo cual depende de una variedad de factores como la dosis, la duración de la terapia y el nivel de resistencia de H. pylori (37). Estas terapias poseen algunas limitaciones como por ejemplo la presencia de efectos secundarios, la necesidad de terapias combinadas y la eficacia limitada, en particular debido al desarrollo de resistencia a antimicrobianos (38,39). La resistencia a nitroimidazoles es la forma más común de resistencia antimicrobiana en H. pylori (39). En países industrializados alrededor del 35% de las cepas de H. pylori son resistentes a nitroimidazoles, mientras que en países en vía de desarrollo las tasas de resistencia para estos medicamentos son mucho más altas, y en algunas regiones prácticamente todas las cepas de H. pylori son nitroimidazol-resistentes. (40) Esta diferencia en la prevalencia puede deberse al uso común de metronidazol y otros nitroimidazoles en países en vías de desarrollo para el tratamiento de enfermedades parasitarias, mientras que en países desarrollados estos medicamentos son principalmente utilizados para el tratamiento de infecciones dentales y ginecológicas (41).  Hasta finales del siglo XX la resistencia a penicilinas y tetraciclinas era muy rara en H. pylori aunque en la actualidad ha aumentado la resistencia a amoxicilina y tetraciclina, sobre todo en regiones donde estos antibióticos pueden ser obtenidos sin prescripción médica (42).  Diversos estudios han concluido que la erradicación del H. pylori es de gran utilidad para la prevención del desarrollo de una neoplasia gástrica (43). Así como han demostrado que la erradicación H. pylori esta asociada con una disminución en la tasa de recurrencia, en pacientes con resección endoscópica de estadios tempranos de cáncer (44). Algunos reportes hacen énfasis en la importancia del tratamiento contra esta bacteria en edades tempranas, de allí la importancia de evitar un ascenso en la resistencia bacteriana ya que se convertiría en un serio problema si continúa en aumento (40).

 

Son una familia de proteínas inducida en células eucariotas y procariotas bajo condiciones de estrés. Estas proteínas actúan como chaperonas al facilitar el plegamiento y translocación de polipéptidos intracelulares (45). La proteína del shock de calor de 60 Kd (HSP60), es un potente antígeno inmunológico de H. pylori (46) que induce la secreción de IL-8 y la expresión del ARNm de esta citocina por las células epiteliales gástricas humanas (47). HSP60 juega un rol en la adherencia de H. pylori al epitelio gástrico y es considerado un factor de virulencia bacteriano que puede inducir respuesta inflamatoria en el hospedero (48). Se ha comprobado que la respuesta humoral de HSP60 esta relacionada con inflamación gástrica y juegan un papel en la patogénesis del linfoma MALT (49). Algunos estudios han demostrado que receptores Toll-like (TLR) actúan como receptores para estructuras bacterianas como lipopolisacárido y HSP60. Dentro de la familia de los receptores TLR, TLR2 y TLR4 son los más importantes en el reconocimiento de HSP60 en células humanas. TLR2 y TLR5 son requeridos para que H. pylori induzca la activación del NF-kB y la expresión de quimiocinas por las células epiteliales (50). Recientemente, fue reportado que el HSP60 de H. pylori puede mediar la producción de IL-6 por los macrófagos por vías independientes de TLR (51). Al mediar la producción de ciertas citocinas como IL-6 e IL-8, la HSP60 colabora en el proceso de producción de anticuerpos por parte de los linfocitos B y con el proceso de inflamación gástrica, ésta inflamación al volverse crónica puede causar daños en los tejidos como úlceras que evolucionan en ciertas ocasiones a neoplasias.

 

Es una de las enzimas producidas por la bacteria que desempeña una función importante como factor de virulencia, favorece la sobrevivencia de la bacteria en el tejido inflamado, la protege de las acciones fagocíticas de los neutrófilos, de los metabolitos reactivos de oxígeno (MRO) y la de otros mediadores químicos de la inflamación. (17)

 

Enzima proteasa que desintegra la estructura glicoproteíca del mucus y debilita su función como barrera por la pérdida gradual de su viscosidad, lo cual aumenta la retrodifusión del ion hidrógeno, y la capacidad de la bacteria para desplazarse en la mucosa gástrica, por ello es considerado un factor de mantenimiento ya que le permite a la bacteria colonizar y persistir en la mucosa del estómago (17,52).

 

Estas sustancias, liberadas por la bacteria en el sitio de la lesión, son capaces de degradar los fosfolípidos del mucus y disminuir su hidrofobicidad, como consecuencia de su fuerte actividad lipolítica, de ahí su importancia en la ulcerogénesis. La lipasa y las fosfolipasas A2 y C, al generar lisofosfolípidos provistos de actividad lítica, pueden atacar la integridad de la membrana epitelial y favorecer la liberación de ácido araquidónico (AA), con la consiguiente producción de leucotrienos y otros eicosanoides que contribuyen a la inflamación. Estos compuestos, además de su acción inflamatoria, también alteran la permeabilidad de la membrana celular y la regeneración del mucus. (17) 

 

Enzima que se encuentra en altas concentraciones dentro del citoplasma del H. pylori, utilizada por dicho microorganismo como mecanismo de defensa contra el ataque fagocítico de los neutrófilos. Actúa como antioxidante al catalizar los metabolitos reactivos de oxígeno producidos por los neutrófilos, que pudieran dañarla. (17)

 

La bacteria es capaz de sintetizar y liberar cantidades importantes del factor activador de plaquetas, con potente acción quimiotáctica sobre los neutrófilos y los eosinófilos, así como otras acciones inmunomoduladoras, incluyendo la proliferación de los linfocitos. Este factor es conocido también como un agente proulcerogénico en la mucosa gástrica por su acción sobre la adherencia y activación de los neutrófilos. (17)

 

Numerosos trabajos reportan que la membrana externa que cubre la bacteria, es capaz de actuar como material antigénico y estimular la respuesta inflamatoria. (52) La membrana externa de la bacteria es rica en lipopolisacáridos, que son proteínas heterogéneas con baja actividad biológica, capaces de activar los monocitos y los neutrófilos; éstos, a su vez liberan citocinas, eicosanoides, metabolitos reactivos de oxígeno, activan el complemento en el sitio de la lesión y perpetúan la respuesta inflamatoria, como mecanismo de defensa ante los daños de la bacteria, que al producir más lipopolisacáridos provoca lesión hística local y síntomas sistémicos (fiebre), por lo cual los lipopolisacáridos constituyen uno de los principales antígenos del H. pylori. (17)

 

La acidez gástrica y el peristaltismo son mecanismos para evitar la colonización bacteriana del estómago, pero H. pylori tiene diversos mecanismos para evadir las defensas primarias del hospedero y establecer una infección persistente. Algunas cepas poseen BabA2 lo cual le confiere al susceptible un alto riesgo de padecer lesiones precursoras de cáncer gástrico. (53) La adherencia de H. pylori puede ser finamente modulada, lo cual es importante tanto para la colonización inicial como para la persistencia bacteriana. H. pylori posee tropismo celular estricto, colonizando la mucosa gástrica de humanos y primates. Incluso hay ciertas regiones dentro del estómago donde se puede evidenciar aún más la presencia de un mayor número de bacterias como ocurre en las glándulas gástricas de la parte alta del estómago (54). Para la exitosa persistencia de la bacteria en la mucosa gástrica, esta de ser capaz de evadir la respuesta inmune del hospedero. Las especies reactivas de O₂ y nitritos que pueden producir daño oxidativo al ADN son generadas por la presencia de neutrófilos presente en la mucosa inflamada. Estas especies reactivas no solo dañan al tejido del hospedero, pero adicionalmente pueden dañar a los microorganismos allí presentes, es por eso que se dice que H. pylori puede sobrevivir bajo condiciones de estrés oxidativo (55). En modelos animales y humanos, la infección con H. pylori lleva a una gran producción de IgG e IgA, ambos presentes en la mucosa gástrica y en el suero. Usando un modelo de ratón deficiente en células B fue demostrado que la colonización inicial era comparable con aquella observada en el ratón salvaje, la bacteria fue completamente eliminada del ratón mutante dentro del contexto de inflamación gástrica severa. En contraste, el ratón salvaje permaneció colonizado durante el estudio pero desarrollo solo gastritis leve. Esto sugiere que la presencia de anticuerpos da como resultado una inflamación menos severa, pero conlleva a una colonización persistente (56).

A pesar de las estrategias utilizadas por H. pylori para evadir la respuesta inmune, una activación inmune significante aun ocurre. Estudios recientes señalan que el H. pylori puede utilizar sus factores de virulencia para regular y evitar los efectos inmunitarios. La isla de patogenicidad Cag codifica un sistema de secreción tipo IV el cual introduce productos bacterianos a las células del hospedero; tales como CagA, peptidoglicanos, entre otros (57).

Un factor adicional relacionado con la patología de H. pylori es VacA, una citotoxina bacteriana. VacA puede contribuir a la evasión de la respuesta inmune adaptativa (58). En contraste con CagA, VacA bloquea la activación de NFAT, y estudios recientes indican que VacA inhibe la expansión clonal de los linfocitos T CD4+ dependiente de NFAT (59). Esto contribuye a la capacidad de H. pylori de evadir la respuesta inmune y establecer una colonización persistente (51).

 

Grafico Nº 1. Determinantes de patogenicidad que contribuyen con la neoplasia gástrica