Obstetricia
Nutricion de la embarazada, primer pilar de la nutricion para la vida
Infancia días 450–1000: (6 meses a 2 años)
Después de la lactancia materna, la
introducción de alimentos sólidos inicia un rápido aumento en la diversidad
estructural y funcional de la microbiota infantil, creando un estado maduro,
parecido al de un adulto. Este microbioma maduro está dominado por especies
capaces de degradar glicanos, mucina y carbohidratos complejos, así como la
producción de ácidos grasos de cadena corta. Al mismo tiempo, el período
comprendido entre la introducción de alimentos complementarios (6 meses de
edad) y los 2 años de edad representa un período crucial para el crecimiento
infantil, en particular el crecimiento lineal [31]. Sin embargo, en países de
renta baja, la inseguridad alimentaria y la exposición ambiental en condiciones
de agua, saneamiento e higiene deficientes representan un riesgo de exposición
a patógenos y desnutrición en este período, lo que puede perturbar las vías de
crecimiento y microbios intestinales entrelazadas.
Metabolismo microbiano y del huésped
Tanto la SAM como el retraso del crecimiento
se asocian con fenotipos metabólicos del huésped alterados, en particular el
metabolismo energético, el metabolismo de los nutrientes y el recambio de
aminoácidos [59]. Sin embargo, poca evidencia mecanicista ha demostrado si y
cómo la microbiota disbiótica observada en la desnutrición contribuye a estos
procesos metabólicos alterados. En ratones experimentales, las dietas
deficientes en zinc y proteínas indujeron cambios importantes en la microbiota
intestinal después del destete, acompañados de un metabolismo energético
alterado y un procesamiento de la colina dietética regulado positivamente [60].
Además, la microbiota y los metabolitos derivados de microbios no se recuperan
durante la recuperación del crecimiento después de un período de desnutrición,
lo que sugiere que la desnutrición puede alterar persistentemente el
metabolismo microbiano intestinal [61]. El retraso del crecimiento en los niños
brasileños se asoció con una mayor abundancia de fenilacetilglutamina (PAG),
4-cresil sulfato (4-CS) y 3-indoxil sulfato (3-IS) urinarios, que son
metabolitos microbianos de los aminoácidos fenilalanina, tirosina y triptófano,
respectivamente [62]. Las reducciones de los aminoácidos esenciales también
están asociadas con el microbioma en la emaciación [63]. Por tanto, la
desnutrición parece estar asociada con una mayor actividad proteolítica de la
microbiota del huésped y estar mediada por ella. Se requieren más
investigaciones para delinear los cambios inducidos por el huésped frente a los
inducidos por microbios en el metabolismo del huésped observados en la
desnutrición. Million et al. también observó que SAM se asoció con el
agotamiento de anaerobios obligados y la especie de arqueas metanogénicas
Methanobrevi-bacter smithii, que parecía consistente en cinco cohortes de
África y Asia [33,40,41,42]. Los autores plantearon la hipótesis de que esta
disbiosis disminuye la capacidad antioxidante fecal y, por lo tanto, altera la
recolección de energía de nutrientes microbianos, lo que agrava la
desnutrición.
Madurez de la microbiota
Subramanian y col. analizó cuidadosamente este
proceso de maduración y su papel en el crecimiento a través del desarrollo del MAZ
en una cohorte de bebés de Bangladesh. Faecalibacterium prausnitzii, especies
de Ruminococcus y especies de Dorea (Dorea longicatna y Dorea formicigenerans)
se encontraban entre las especies más discriminatorias por edad entre los 6 y
los 24 meses de edad en lactantes sanos [32]. Los niños con desnutrición aguda
severa (SAM) (WHZ <3) exhibieron MAZ significativamente más bajo, lo que
indica inmadurez de la microbiota en comparación con los niños sanos.
La maduración programada de la microbiota en
la primera infancia parece influir tanto en el crecimiento lineal como
ponderal. El retraso del crecimiento, definido como LAZ <2, es la forma más
común de desnutrición en todo el mundo [33]. Un pequeño estudio en la India
examinó la sucesión longitudinal de la microbiota infantil desde el nacimiento
hasta los 2 años, informando que redujo la abundancia relativa de B. longum y
Lactobacillus mucosae, además de una elevada abundancia relativa de
Desulfovibrio spp. se asoció con el retraso del crecimiento [34]. En un
análisis secundario de datos de niños de 0 a 2 años en Malawi y Bangladesh,
Gough y sus colegas informaron que la reducción de la diversidad de la
microbiota y el aumento de Acidaminococcus spp. la abundancia y las vías de
fermentación de glutamato elevadas fueron predictivas de futuros déficits de
crecimiento lineal [35]. Además, la caracterización en profundidad del
microbioma fecal y gastrointestinal superior (duodenal y gástrico) de lactantes
en la República Centroafricana y Madagascar encontró que los taxones de origen
orofaríngeo estaban sobrerrepresentados en estas regiones gastrointestinales
inferiores de lactantes con retraso del crecimiento. Estos hallazgos sugieren
que la descompartimentación del tracto gastrointestinal ocurre en el retraso
del crecimiento, por lo que los taxones orales se trasladan a regiones
inferiores y pueden desempeñar un papel en los déficits de crecimiento lineal y
la inflamación asociada [36].
Impacto de la microbiota en las vías
endocrinas
Existe alguna evidencia de que el efecto de la
microbiota sobre los fenotipos de crecimiento está mediado por una influencia
indirecta sobre el eje somatotrópico. Las proteínas inflamatorias como la
proteína C reactiva (PCR) y la glicoproteína ácida alfa-1 (AGP), que son
estimuladas por la infección, están inversamente asociadas con el IGF-1 y el
crecimiento lineal [43]. Sin embargo, los ratones libres de gérmenes ganan
significativamente menos peso y longitud corporal durante la lactancia en
comparación con los animales criados convencionalmente [44]. Curiosamente,
estos efectos se vuelven más pronunciados después del destete y en presencia de
una dieta agotada y parecen atribuirse a una reducción significativa del
crecimiento esquelético. El IGF-1, un mediador de los efectos de la hormona del
crecimiento (GH), también se redujo significativamente en los animales libres
de gérmenes, un efecto que fue más fuerte después del destete, lo que respalda
el papel esencial de la microbiota en las vías de crecimiento mediadas por sustancia
endocrinas. Tanto, Drosophila c en ratones, como determinadas cepas de
Lactobacillus plantarum restauran el crecimiento normal, la producción y
actividad de IGF-1 y la sensibilidad del tejido periférico a la hormona del
crecimiento [41,45], cuyo mecanismo no está claro. La evidencia reciente
sugiere que los ácidos grasos de cadena corta restauran la masa ósea, el
crecimiento y el IGF-1 en animales después de los déficits de crecimiento
inducidos por antibióticos [15]. Por lo tanto, los productos microbianos
normales de la fermentación pueden desempeñar un papel regulador en la
estabilidad del eje somatotrópico y los fenotipos de crecimiento en la vida
temprana, lo que puede tener implicaciones para el retraso del crecimiento y la
emaciación observados en los bebés.
Disfunción entérica ambiental (DEA)
Una hipótesis atractiva que rodea los
mecanismos del retraso del crecimiento sugiere que una condición denominada
disfunción entérica ambiental (DEA), también llamada enteropatía ambiental, que
se caracteriza por cambios subclínicos estructurales y funcionales en el
intestino delgado, actúa en la supresión de las vías de crecimiento en las
primeras etapas de la vida a través de la alteración de absorción de los
nutrientes (a través del embotamiento de las vellosidades) e inflamación
crónica [46]. Sin embargo, los datos sobre el impacto de la DEA en el retraso
del crecimiento siguen siendo heterogéneos y aún no se ha establecido el papel
de la microbiota en la DEA. Sin embargo, evidencia sustancial sugiere un papel
esencial para la microbiota intestinal en la preparación de la integridad
estructural de la barrera intestinal en la vida temprana, e informes recientes
indican que la disbiosis de la microbiota en entornos de PIBM puede desencadenar
DEA y, por lo tanto, desnutrición [47]. Uno de los desafíos de asociar la DEA
con la microbiota es la falta de muestreo fácil de la microbiota del tracto
gastrointestinal superior donde ocurre la DEA. No existe una firma de
microbiota fecal característica de DEA, pero alguna evidencia apoya la
sobreabundancia de Mega-sphaera y Sutterella en DEA, que también se han
asociado con enfermedad celíaca y de Crohn, respectivamente [48]. Los estudios
en animales han proporcionado una visión más profunda de la composición
microbiana del tracto gastrointestinal superior en la DEA experimental y la
desnutrición [49,50]. Hashimoto y col. informaron que la enzima convertidora de
angiotensina I (peptidil-dipeptidasa A) 2 (Ace2) regula el metabolismo de los
aminoácidos, la homeostasis microbiana intestinal y la producción de péptidos
antimicrobianos [51]. Enteropatía inducida por deficiencia de Ace2 en ratones
en condiciones de desnutrición proteica, podría transferirse a otros animales
mediante trasplante fecal y restaurarse después del tratamiento dietético con
triptófano. Brown y col. desarrollaron un modelo novedoso de DEA y desnutrición
mediante la secuenciación integral del rDNA 16S y el fenotipado metabólico del
intestino delgado murino [52]. Un cóctel de especies de Bacteroidales no
patógenas y Escherichia coli en combinación con una dieta desnutrida produjo
déficits de crecimiento, tolerancia alterada al desafío de patógenos y rasgos
característicos de la enteropatía (reducción de la altura de las vellosidades y
expresión de proteínas de unión estrecha, aumento de la permeabilidad
intestinal e inflamación intestinal). Las respuestas inmunitarias de las
mucosas pueden desempeñar un papel esencial en la mediación de los efectos de
una microbiota "disbiótica" en la DEA y la desnutrición [53]. En SAM,
la inmunoglobulina A (IgA) parece dirigirse a un consorcio de especies dentro
de la microbiota intestinal dominada por Enterobacteriaceae, que, si se aísla y
se transfiere a ratones libres de gérmenes, induce pérdida de peso y
enteropatía [54]. Los microbios con menos afinidad por IgA, o la fracción
dirigida a IgA de donantes sanos, no inducen tal efecto. Por tanto, la
comunicación entre la microbiota y la inmunidad parece depender del estado
nutricional, que puede mediar las respuestas a la infección y el crecimiento
futuro.
Intergeneracionalidad de un microbioma
desnutrido
La desnutrición y las secuelas asociadas se
perpetúan de generación en generación. Las madres de baja estatura tienen un
mayor riesgo de tener niños con retraso en el crecimiento [31]. Gran parte de
esta intergeneracionalidad puede atribuirse a modificaciones epigenéticas que
perjudican el crecimiento de la descendencia. Aquí, proponemos que la
intergeneracionalidad de un microbioma "desnutrido" también contribuye
a los impedimentos del crecimiento entre generaciones. Se ha propuesto la
transmisión intergeneracional de una microbiota disbiótica en trastornos
metabólicos, incluida la obesidad [55] y en enfermedades enteropáticas como la
colitis [56]. Además, los efectos deletéreos de las deficiencias de nutrientes
en la microbiota intestinal, a saber, la fibra dietética, son reversibles en
una sola generación, pero se vuelven en gran medida irreversibles si se
reintroducen en la dieta en generaciones posteriores [57]. Por lo tanto, las
extinciones microbianas inducidas por la dieta pueden ocurrir en estados de
desnutrición, que se agravan entre generaciones y que contribuyen al ciclo de
desnutrición intergeneracional.
Interviniendo en la microbiota desnutrida
durante los primeros 1000 días y más allá
La creciente evidencia de un papel causal de
la composición y función alterada de la microbiota intestinal en la
desnutrición infantil justifica estudios de intervención que utilicen terapias
dirigidas a la microbiota para prevenir o tratar la desnutrición. Sin embargo,
el proceso cíclico de la desnutrición plantea interrogantes sobre cuál es el
período más eficaz para orientar las intervenciones. Los primeros 1000 días
contienen ventanas de oportunidad dentro de las cuales una microbiota alterada
puede ser susceptible de intervención.
Intervenciones preventivas prenatales
La evidencia de que las interacciones
huésped-microbio en el útero pueden influir en las trayectorias de crecimiento
fetal e infantil plantea la posibilidad de que la manipulación de la microbiota
materna durante el embarazo pueda afectar el crecimiento infantil. El
tratamiento de la enfermedad periodontal materna, por ejemplo, puede reducir el
riesgo de bajo peso al nacer [58]. Por el contrario, la falta de agua,
saneamiento e higiene (WASH) y, por tanto, la exposición a un entorno más
patógeno, se asocia con el parto prematuro y el bajo peso al nacer, lo que
sugiere que las intervenciones WASH intensivas pueden mejorar el crecimiento
fetal [59]. El uso de antibióticos durante el embarazo se ha asociado con el
bajo peso al nacer en los países de ingresos altos [60], y con un aumento del
peso al nacer, la longitud y la reducción del parto prematuro en los países de
ingresos bajos y medianos, posiblemente debido a la reducción de patógenos en
el tracto reproductivo femenino que estimulan el parto prematuro o PEG [61].
Además, el uso de antibióticos durante el embarazo continuó ejerciendo efectos
beneficiosos sobre el crecimiento posnatal en un estudio reciente de Malawi, lo
que condujo a reducciones en el retraso del crecimiento hasta los 5 años de
edad [62]. El efecto de los probióticos y prebióticos sobre los resultados del
parto sigue sin estar claro. La ingesta materna de probióticos durante el embarazo
se ha asociado con un riesgo reducido de parto prematuro [63]. Sin embargo, un
meta análisis reciente no encontró ningún efecto de los prebióticos o
probióticos maternos sobre el peso al nacer u otros resultados al nacimiento
[64].
Intervenciones preventivas posparto
Un meta análisis de ensayos con antibióticos
en países de ingresos bajos y medianos ha mostrado beneficios para el
crecimiento lineal y ponderal, que pueden estar mediados por efectos sobre la
microbiota intestinal [65]. En entornos de ingresos altos, la evidencia
observacional sugiere que los probióticos pueden mejorar el crecimiento en
recién nacidos prematuros o de BPN [66], pero muchas intervenciones no han
logrado informar un efecto beneficioso [67]. Por el contrario, varios ensayos
informan efectos positivos de los probióticos sobre el aumento de peso en niños
con riesgo de desnutrición en entornos de PIBM [68-70]. Un ensayo de
intervención reciente entre 4500 recién nacidos en la India informó tasas
significativamente reducidas de sepsis y muerte después de un tratamiento de 7
días con un simbiótico oral (Lactobacillus plantarum + fructooligosacáridos) a
partir del día 2-4 de vida; la
intervención también aumentó significativamente el peso en los lactantes
[70]. Estos resultados se obtuvieron en una cohorte de recién nacidos a término
de peso saludable y, por lo tanto, plantean la posibilidad de que tales
intervenciones puedan tener un efecto aún mayor en los recién nacidos
prematuros o de BPN con mayor riesgo de sepsis y desnutrición. Los
carbohidratos complejos son fermentados fácilmente por la microbiota
intestinal, produciendo ácidos grasos de cadena corta (AGCC) y otros
metabolitos beneficiosos para la integridad epitelial intestinal. Las legumbres
de origen local que contienen tales fibras han demostrado cierta capacidad para
reducir los déficits en LAZ, potencialmente a través de la mejora de la DEA
[71].
|