Después de la lactancia materna, la introducción de alimentos sólidos inicia un rápido aumento en la diversidad estructural y funcional de la microbiota infantil, creando un estado maduro, parecido al de un adulto. Este microbioma maduro está dominado por especies capaces de degradar glicanos, mucina y carbohidratos complejos, así como la producción de ácidos grasos de cadena corta. Al mismo tiempo, el período comprendido entre la introducción de alimentos complementarios (6 meses de edad) y los 2 años de edad representa un período crucial para el crecimiento infantil, en particular el crecimiento lineal [31]. Sin embargo, en países de renta baja, la inseguridad alimentaria y la exposición ambiental en condiciones de agua, saneamiento e higiene deficientes representan un riesgo de exposición a patógenos y desnutrición en este período, lo que puede perturbar las vías de crecimiento y microbios intestinales entrelazadas.

Metabolismo microbiano y del huésped

Tanto la SAM como el retraso del crecimiento se asocian con fenotipos metabólicos del huésped alterados, en particular el metabolismo energético, el metabolismo de los nutrientes y el recambio de aminoácidos [59]. Sin embargo, poca evidencia mecanicista ha demostrado si y cómo la microbiota disbiótica observada en la desnutrición contribuye a estos procesos metabólicos alterados. En ratones experimentales, las dietas deficientes en zinc y proteínas indujeron cambios importantes en la microbiota intestinal después del destete, acompañados de un metabolismo energético alterado y un procesamiento de la colina dietética regulado positivamente [60]. Además, la microbiota y los metabolitos derivados de microbios no se recuperan durante la recuperación del crecimiento después de un período de desnutrición, lo que sugiere que la desnutrición puede alterar persistentemente el metabolismo microbiano intestinal [61]. El retraso del crecimiento en los niños brasileños se asoció con una mayor abundancia de fenilacetilglutamina (PAG), 4-cresil sulfato (4-CS) y 3-indoxil sulfato (3-IS) urinarios, que son metabolitos microbianos de los aminoácidos fenilalanina, tirosina y triptófano, respectivamente [62]. Las reducciones de los aminoácidos esenciales también están asociadas con el microbioma en la emaciación [63]. Por tanto, la desnutrición parece estar asociada con una mayor actividad proteolítica de la microbiota del huésped y estar mediada por ella. Se requieren más investigaciones para delinear los cambios inducidos por el huésped frente a los inducidos por microbios en el metabolismo del huésped observados en la desnutrición. Million et al. también observó que SAM se asoció con el agotamiento de anaerobios obligados y la especie de arqueas metanogénicas Methanobrevi-bacter smithii, que parecía consistente en cinco cohortes de África y Asia [33,40,41,42]. Los autores plantearon la hipótesis de que esta disbiosis disminuye la capacidad antioxidante fecal y, por lo tanto, altera la recolección de energía de nutrientes microbianos, lo que agrava la desnutrición.

Madurez de la microbiota

Subramanian y col. analizó cuidadosamente este proceso de maduración y su papel en el crecimiento a través del desarrollo del MAZ en una cohorte de bebés de Bangladesh. Faecalibacterium prausnitzii, especies de Ruminococcus y especies de Dorea (Dorea longicatna y Dorea formicigenerans) se encontraban entre las especies más discriminatorias por edad entre los 6 y los 24 meses de edad en lactantes sanos [32]. Los niños con desnutrición aguda severa (SAM) (WHZ <3) exhibieron MAZ significativamente más bajo, lo que indica inmadurez de la microbiota en comparación con los niños sanos.

La maduración programada de la microbiota en la primera infancia parece influir tanto en el crecimiento lineal como ponderal. El retraso del crecimiento, definido como LAZ <2, es la forma más común de desnutrición en todo el mundo [33]. Un pequeño estudio en la India examinó la sucesión longitudinal de la microbiota infantil desde el nacimiento hasta los 2 años, informando que redujo la abundancia relativa de B. longum y Lactobacillus mucosae, además de una elevada abundancia relativa de Desulfovibrio spp. se asoció con el retraso del crecimiento [34]. En un análisis secundario de datos de niños de 0 a 2 años en Malawi y Bangladesh, Gough y sus colegas informaron que la reducción de la diversidad de la microbiota y el aumento de Acidaminococcus spp. la abundancia y las vías de fermentación de glutamato elevadas fueron predictivas de futuros déficits de crecimiento lineal [35]. Además, la caracterización en profundidad del microbioma fecal y gastrointestinal superior (duodenal y gástrico) de lactantes en la República Centroafricana y Madagascar encontró que los taxones de origen orofaríngeo estaban sobrerrepresentados en estas regiones gastrointestinales inferiores de lactantes con retraso del crecimiento. Estos hallazgos sugieren que la descompartimentación del tracto gastrointestinal ocurre en el retraso del crecimiento, por lo que los taxones orales se trasladan a regiones inferiores y pueden desempeñar un papel en los déficits de crecimiento lineal y la inflamación asociada [36].

Impacto de la microbiota en las vías endocrinas

Existe alguna evidencia de que el efecto de la microbiota sobre los fenotipos de crecimiento está mediado por una influencia indirecta sobre el eje somatotrópico. Las proteínas inflamatorias como la proteína C reactiva (PCR) y la glicoproteína ácida alfa-1 (AGP), que son estimuladas por la infección, están inversamente asociadas con el IGF-1 y el crecimiento lineal [43]. Sin embargo, los ratones libres de gérmenes ganan significativamente menos peso y longitud corporal durante la lactancia en comparación con los animales criados convencionalmente [44]. Curiosamente, estos efectos se vuelven más pronunciados después del destete y en presencia de una dieta agotada y parecen atribuirse a una reducción significativa del crecimiento esquelético. El IGF-1, un mediador de los efectos de la hormona del crecimiento (GH), también se redujo significativamente en los animales libres de gérmenes, un efecto que fue más fuerte después del destete, lo que respalda el papel esencial de la microbiota en las vías de crecimiento mediadas por sustancia endocrinas. Tanto, Drosophila c en ratones, como determinadas cepas de Lactobacillus plantarum restauran el crecimiento normal, la producción y actividad de IGF-1 y la sensibilidad del tejido periférico a la hormona del crecimiento [41,45], cuyo mecanismo no está claro. La evidencia reciente sugiere que los ácidos grasos de cadena corta restauran la masa ósea, el crecimiento y el IGF-1 en animales después de los déficits de crecimiento inducidos por antibióticos [15]. Por lo tanto, los productos microbianos normales de la fermentación pueden desempeñar un papel regulador en la estabilidad del eje somatotrópico y los fenotipos de crecimiento en la vida temprana, lo que puede tener implicaciones para el retraso del crecimiento y la emaciación observados en los bebés.

Disfunción entérica ambiental (DEA)

Una hipótesis atractiva que rodea los mecanismos del retraso del crecimiento sugiere que una condición denominada disfunción entérica ambiental (DEA), también llamada enteropatía ambiental, que se caracteriza por cambios subclínicos estructurales y funcionales en el intestino delgado, actúa en la supresión de las vías de crecimiento en las primeras etapas de la vida a través de la alteración de absorción de los nutrientes (a través del embotamiento de las vellosidades) e inflamación crónica [46]. Sin embargo, los datos sobre el impacto de la DEA en el retraso del crecimiento siguen siendo heterogéneos y aún no se ha establecido el papel de la microbiota en la DEA. Sin embargo, evidencia sustancial sugiere un papel esencial para la microbiota intestinal en la preparación de la integridad estructural de la barrera intestinal en la vida temprana, e informes recientes indican que la disbiosis de la microbiota en entornos de PIBM puede desencadenar DEA y, por lo tanto, desnutrición [47]. Uno de los desafíos de asociar la DEA con la microbiota es la falta de muestreo fácil de la microbiota del tracto gastrointestinal superior donde ocurre la DEA. No existe una firma de microbiota fecal característica de DEA, pero alguna evidencia apoya la sobreabundancia de Mega-sphaera y Sutterella en DEA, que también se han asociado con enfermedad celíaca y de Crohn, respectivamente [48]. Los estudios en animales han proporcionado una visión más profunda de la composición microbiana del tracto gastrointestinal superior en la DEA experimental y la desnutrición [49,50]. Hashimoto y col. informaron que la enzima convertidora de angiotensina I (peptidil-dipeptidasa A) 2 (Ace2) regula el metabolismo de los aminoácidos, la homeostasis microbiana intestinal y la producción de péptidos antimicrobianos [51]. Enteropatía inducida por deficiencia de Ace2 en ratones en condiciones de desnutrición proteica, podría transferirse a otros animales mediante trasplante fecal y restaurarse después del tratamiento dietético con triptófano. Brown y col. desarrollaron un modelo novedoso de DEA y desnutrición mediante la secuenciación integral del rDNA 16S y el fenotipado metabólico del intestino delgado murino [52]. Un cóctel de especies de Bacteroidales no patógenas y Escherichia coli en combinación con una dieta desnutrida produjo déficits de crecimiento, tolerancia alterada al desafío de patógenos y rasgos característicos de la enteropatía (reducción de la altura de las vellosidades y expresión de proteínas de unión estrecha, aumento de la permeabilidad intestinal e inflamación intestinal). Las respuestas inmunitarias de las mucosas pueden desempeñar un papel esencial en la mediación de los efectos de una microbiota "disbiótica" en la DEA y la desnutrición [53]. En SAM, la inmunoglobulina A (IgA) parece dirigirse a un consorcio de especies dentro de la microbiota intestinal dominada por Enterobacteriaceae, que, si se aísla y se transfiere a ratones libres de gérmenes, induce pérdida de peso y enteropatía [54]. Los microbios con menos afinidad por IgA, o la fracción dirigida a IgA de donantes sanos, no inducen tal efecto. Por tanto, la comunicación entre la microbiota y la inmunidad parece depender del estado nutricional, que puede mediar las respuestas a la infección y el crecimiento futuro.

Intergeneracionalidad de un microbioma desnutrido

La desnutrición y las secuelas asociadas se perpetúan de generación en generación. Las madres de baja estatura tienen un mayor riesgo de tener niños con retraso en el crecimiento [31]. Gran parte de esta intergeneracionalidad puede atribuirse a modificaciones epigenéticas que perjudican el crecimiento de la descendencia. Aquí, proponemos que la intergeneracionalidad de un microbioma "desnutrido" también contribuye a los impedimentos del crecimiento entre generaciones. Se ha propuesto la transmisión intergeneracional de una microbiota disbiótica en trastornos metabólicos, incluida la obesidad [55] y en enfermedades enteropáticas como la colitis [56]. Además, los efectos deletéreos de las deficiencias de nutrientes en la microbiota intestinal, a saber, la fibra dietética, son reversibles en una sola generación, pero se vuelven en gran medida irreversibles si se reintroducen en la dieta en generaciones posteriores [57]. Por lo tanto, las extinciones microbianas inducidas por la dieta pueden ocurrir en estados de desnutrición, que se agravan entre generaciones y que contribuyen al ciclo de desnutrición intergeneracional.

Interviniendo en la microbiota desnutrida durante los primeros 1000 días y más allá

La creciente evidencia de un papel causal de la composición y función alterada de la microbiota intestinal en la desnutrición infantil justifica estudios de intervención que utilicen terapias dirigidas a la microbiota para prevenir o tratar la desnutrición. Sin embargo, el proceso cíclico de la desnutrición plantea interrogantes sobre cuál es el período más eficaz para orientar las intervenciones. Los primeros 1000 días contienen ventanas de oportunidad dentro de las cuales una microbiota alterada puede ser susceptible de intervención.

Intervenciones preventivas prenatales

La evidencia de que las interacciones huésped-microbio en el útero pueden influir en las trayectorias de crecimiento fetal e infantil plantea la posibilidad de que la manipulación de la microbiota materna durante el embarazo pueda afectar el crecimiento infantil. El tratamiento de la enfermedad periodontal materna, por ejemplo, puede reducir el riesgo de bajo peso al nacer [58]. Por el contrario, la falta de agua, saneamiento e higiene (WASH) y, por tanto, la exposición a un entorno más patógeno, se asocia con el parto prematuro y el bajo peso al nacer, lo que sugiere que las intervenciones WASH intensivas pueden mejorar el crecimiento fetal [59]. El uso de antibióticos durante el embarazo se ha asociado con el bajo peso al nacer en los países de ingresos altos [60], y con un aumento del peso al nacer, la longitud y la reducción del parto prematuro en los países de ingresos bajos y medianos, posiblemente debido a la reducción de patógenos en el tracto reproductivo femenino que estimulan el parto prematuro o PEG [61]. Además, el uso de antibióticos durante el embarazo continuó ejerciendo efectos beneficiosos sobre el crecimiento posnatal en un estudio reciente de Malawi, lo que condujo a reducciones en el retraso del crecimiento hasta los 5 años de edad [62]. El efecto de los probióticos y prebióticos sobre los resultados del parto sigue sin estar claro. La ingesta materna de probióticos durante el embarazo se ha asociado con un riesgo reducido de parto prematuro [63]. Sin embargo, un meta análisis reciente no encontró ningún efecto de los prebióticos o probióticos maternos sobre el peso al nacer u otros resultados al nacimiento [64].

Intervenciones preventivas posparto

Un meta análisis de ensayos con antibióticos en países de ingresos bajos y medianos ha mostrado beneficios para el crecimiento lineal y ponderal, que pueden estar mediados por efectos sobre la microbiota intestinal [65]. En entornos de ingresos altos, la evidencia observacional sugiere que los probióticos pueden mejorar el crecimiento en recién nacidos prematuros o de BPN [66], pero muchas intervenciones no han logrado informar un efecto beneficioso [67]. Por el contrario, varios ensayos informan efectos positivos de los probióticos sobre el aumento de peso en niños con riesgo de desnutrición en entornos de PIBM [68-70]. Un ensayo de intervención reciente entre 4500 recién nacidos en la India informó tasas significativamente reducidas de sepsis y muerte después de un tratamiento de 7 días con un simbiótico oral (Lactobacillus plantarum + fructooligosacáridos) a partir del día 2-4 de vida; la intervención también aumentó significativamente el peso en los lactantes [70]. Estos resultados se obtuvieron en una cohorte de recién nacidos a término de peso saludable y, por lo tanto, plantean la posibilidad de que tales intervenciones puedan tener un efecto aún mayor en los recién nacidos prematuros o de BPN con mayor riesgo de sepsis y desnutrición. Los carbohidratos complejos son fermentados fácilmente por la microbiota intestinal, produciendo ácidos grasos de cadena corta (AGCC) y otros metabolitos beneficiosos para la integridad epitelial intestinal. Las legumbres de origen local que contienen tales fibras han demostrado cierta capacidad para reducir los déficits en LAZ, potencialmente a través de la mejora de la DEA [71].