Microbiología
Apoptosis y Helicobacter pylori: un nuevo modelo en oncogénesis infecciosa
Mecanismos de Apoptosis
La infección por H. pylori desencadena un gran daño en la mucosa gástrica, causada ésta por la apoptosis, que es el proceso de muerte celular programada que se encuentra mediada por diversos mecanismos. (Ver Figuras 4 y 5).
Las rutas de apoptosis mejor conocidas son las que se inician con los "receptores de muerte" como:
- CD95/ APO-1/ receptor Fas y Fas ligando: El H. pylori desencadena el incremento en la expresión del receptor Fas por las células gástricas epiteliales y el ligando de Fas por las células mononucleares de la lámina propia, y en linfocitos T tanto CD4+ como CD8+ (inducidos estos también por el IFN-gamma) (9, 21).
- Receptor de Factor de necrosis tumoral (TRAIL-R) y TNF-α ligando inductor de apoptosis (TRAIL): igualmente inducidos por la infección por H. pylori; TRAIL se expresa constitutivamente en las membranas de los linfocitos y de diversos tejidos, por otra parte el receptor de TNF-α es una proteína transmembrana que posee 4 subtipos, 2 receptores de muerte TRAIL-R1 (DR4) y TRAIL-R2 (DR5) y 2 receptores con ausencia del dominio de muerte TRAIL-R3 y TRAIL-R4, quienes contra-atacan o inhiben la apoptosis, formando complejos mixtos con DR4 y DR5 por la estimulación del factor nuclear kB (NF-kB) (11).
TNF-α al unirse con su receptor TNFR1, produce un reclutamiento de moléculas mensajeras TRADD, a través de interacciones proteicas conocidas como "dominios de la muerte" DD. Si TRADD recluta a RIP (receptor interacting protein) y al factor asociado a TNFR 2 (TRAF2) se induce la activación del factor nuclear kB (NF-kB), el cual suprime la apoptosis inducida por TNF-α. En cambio, el reclutamiento de FADD (Fas-asociado a dominio de muerte) por Fas o por TNFR1 (en este último caso también a través de TRADD) resulta en apoptosis. (23)
Ambos mecanismos desencadenan la muerte celular programada, luego de ser reconocido el CMH por el TCR se reorganiza el citoesqueleto y existe un desplazamiento del centro organizador de los microtúbulos al área del citoplasma próxima al punto de contacto con la célula diana, igualmente aquí se concentran los gránulos y por un aumento del GTP se desencadena la fusión de éstos a la membrana en un proceso de exocitosis a la superficie de la célula diana. Estos gránulos son dos grupos enzimáticos bien específicos:
- Las perforinas: al aumentar las concentraciones de calcio en la célula éstas enzimas se polimerizan en la bicapa lipídica de la membrana de la célula diana y forman un conducto acuoso extenso cuya apertura, inducida por TNF desencadena 2 procesos:
1. El ingreso del segundo grupo enzimático: Las granzimas, son serina proteasas; la granzima B (la más importante), escinde sustratos proteicos por los residuos de ácido aspártico y activa una cascada enzimática denominada: Cascada de las caspasas; principalmente activa a la procaspasa 8 en caspasa 8 que experimenta una activación autocatalítica y es capaz de estimular las caspasas efectoras tipo: 3,6 y 10, éstas enzimas actúan sobre diversos sustratos, incluidas las nucleasas y proteínas de envoltura nuclear, para posteriormente iniciar la escisión del núcleo y luego la fragmentación del DNA, causando vesiculación de la membrana, cambios en la distribución de los lípidos de la misma, desprendimiento de la célula de la matriz extracelular y eventualmente muerte celular. (ver Figura 5) (12)
FIGURA 4: Mecanismo de apoptosis I
Figura 5: Mecanismo de apoptosis II
2. Al ensamblarse gran cantidad de los conductos acuosos también llamados poros de transición (MPT), se incrementa bruscamente la permeabilidad de la membrana plasmática en la célula diana y ocurre un desequilibrio osmótico, ya que se impide el intercambio de iones lo que arrastra agua al interior y por lo tanto la célula muere por edema osmótico. (12) |
